腺苷信号驱动氯胺酮和电休克治疗的抗抑郁作用

氯胺酮和电休克疗法（ECT）在难治性抑郁症中实现快速缓解。然而，它们的作用机制——对这些机制的理解对于优化治疗精度至关重要——仍不清楚1–3。在这里，使用小鼠模型，我们确定腺苷信号是这些干预措施抗抑郁效果的核心通路。遗传编码的腺苷传感器实验和实时光学记录结果显示，这两种疗法在关键情绪调节区域（包括内侧前额叶皮层和海马）诱导强烈的腺苷激增。A1和A2A腺苷受体的遗传或药理学破坏消除了它们的治疗效果，这确立了腺苷信号在抗抑郁疗效中的关键作用。值得注意的是，内侧前额叶皮层中特异的腺苷信号驱动抗抑郁作用。氯胺酮通过调节细胞代谢来增加细胞内腺苷水平，而不引起神经元过度兴奋，从而增加腺苷。利用这一机制，我们开发了增强腺苷信号的氯胺酮衍生物，在治疗剂量下表现出改善的抗抑郁疗效和减少的副作用。此外，急性间歇性缺氧（一种涉及控制性降低氧水平的非药物干预）增加脑腺苷水平并产生抗抑郁效果，与氯胺酮和ECT的作用相似。我们的发现确定腺苷是快速起效抗抑郁药的关键介质，也是重度抑郁症中可扩展、非侵入性治疗的可操作靶点。