细胞外谷胱甘肽的分解代谢提供半胱氨酸以支持肿瘤

限制肿瘤获取氨基酸是一种具有巨大潜力的新兴治疗策略1。尽管谷胱甘肽（GSH）通常被视为具有促肿瘤能力的细胞内抗氧化剂2，但作为半胱氨酸、谷氨酸和甘氨酸的三肽，它可以被分解代谢以释放氨基酸。GSH来源的氨基酸对癌症的重要性程度尚不清楚。在这里，我们表明细胞内GSH的耗竭不会改变肿瘤生长，而细胞外GSH在肿瘤微环境中高度丰富，这凸显了GSH在肿瘤外部的潜在重要性。补充GSH可以在胱氨酸缺乏的条件下挽救癌细胞的存活和生长，而这种挽救依赖于γ-谷氨酰转移酶的分解代谢活性。最后，药理学靶向γ-谷氨酰转移酶的活性可阻止循环GSH的分解，降低肿瘤半胱氨酸水平并减缓肿瘤生长。我们的发现表明GSH通过充当氨基酸储库来支持肿瘤的非经典作用。剥夺肿瘤的细胞外GSH或抑制其分解对于癌症患者可能是一种可治疗的方法。此外，这些发现改变了我们对GSH以及包括半胱氨酸在内的氨基酸如何供应给细胞的认识。