SARS-CoV-2刺突蛋白1通过干扰素ISG15依赖性机制诱导内皮炎症和血管功能障碍

目的：干扰素α（IFNα）和λ3（IFNλ3）是机体对严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）感染的第一道免疫防线，通过增加干扰素刺激基因（ISGs）的表达发挥作用。长期产生IFN可能加剧炎症，导致COVID-19中的内皮炎和血管功能障碍。我们研究了SARS-CoV-2刺突蛋白S1（SP1）是否通过IFN影响人血管和淋巴内皮细胞（ECs）的炎症，以及这些过程是否在高血压背景下导致血管功能障碍。我们重点关注ISG15，这是一种关键的免疫蛋白，也与高血压相关的血管损伤有关。方法和结果：微血管EC暴露于SARS-CoV-2的SP1诱导ISGs表达：ISG15、MX1和IFIT1。这些效应被IFNs增强，并被ADAM17和STAT1抑制剂以及IFNα和β受体亚基1（IFNAR1）的基因抑制所减弱。在微血管EC中，IFNλ3和IFNα增加了ISGs、TMPRSS2、ADAM17的表达，以及促炎介质（肿瘤坏死因子[TNF]α、白细胞介素[IL]-6、纤溶酶原激活物抑制剂[PAI]-1）的产生，并降低了eNOS（Ser1177）的磷酸化。在肺、淋巴和主动脉EC中，IFNα而非IFNλ3增加了ISGs和IL-6的表达。为了探索在完整血管中的相关性，我们在野生型（WT）、高血压和ISG15-/-小鼠的离体微血管中研究了IFNs的作用。IFNα、IFNλ3和SP1降低了WT血管中内皮依赖性舒张，而IFNα增加了高血压小鼠血管的收缩。在ISG15-/-小鼠的血管中，IFNα、IFNλ3或刺突蛋白诱导的血管功能障碍被消除。结论：SP1和IFNs通过ADAM17协同增加EC中ISGs的表达。IFNλ3和IFNα通过ISG15促进内皮炎症和血管功能障碍。这些过程可能在SP1相关的内皮病变和血管损伤中发挥作用，并可能有助于SARS-CoV-2感染的心血管后遗症，包括高血压。