眼表IL-1α/IFN-γ通过线粒体功能障碍和NLRP3炎性体激活延缓类风湿关节炎患者的角膜伤口愈合

目的：类风湿关节炎（RA）是一种自身免疫性疾病，常伴有角膜溃疡和角膜上皮伤口愈合（CEWH）受损，但其潜在原因尚不清楚。本研究旨在阐明RA相关CEWH延迟的致病机制。方法：我们整合分析了人类临床样本、小鼠胶原诱导性关节炎（CIA）模型、人角膜上皮细胞（HCEC）培养平台，以及Olink蛋白质组学和转录组学分析。我们表征了RA相关的眼部表型，评估了IL-1α/IFN-γ对HCEC的影响，并使用NLRP3炎性体抑制剂MCC950验证了干预措施。结果：RA患者表现出CEWH延迟、泪液分泌减少，以及以Oncostatin M（OSM）、IL-1α和IFN-γ升高为特征的眼表炎症加剧。OSM单独作用可促进HCEC的增殖和迁移，并增强其线粒体呼吸能力。然而，当OSM处理的HCEC同时暴露于IL-1α和IFN-γ时，这些有益效应被显著削弱，并伴有严重的线粒体损伤、氧化磷酸化受损以及NLRP3炎性体活性增加。值得注意的是，使用MCC950药物性阻断NLRP3炎性体，可显著恢复因暴露于IL-1α/IFN-γ而受损的HCEC功能，改善线粒体超微结构和功能。此外，局部给予MCC950加速了CIA模型中的CEWH。结论：眼表IL-1α/IFN-γ通过破坏线粒体完整性和放大NLRP3介导的炎症级联反应，损害角膜上皮功能，从而导致RA患者CEWH延迟。