蛋白激酶CK2α'作为tau蛋白病中神经免疫信号和突触功能障碍的双重调节因子

背景：Tau蛋白病是一组以tau蛋白积累、神经炎症和突触功能障碍为特征的神经退行性疾病，然而有效的治疗方法仍然难以捉摸。蛋白激酶CK2是一种全酶，由两个调节亚基（CK2β）和两个催化亚基（CK2α和CK2α'）组成，并已被联系到tau病理的多个方面。然而，定义CK2亚基对tau磷酸化和tau蛋白病的特异性贡献的遗传证据仍然缺乏。阐明亚基特异性作用对于合理开发CK2靶向治疗至关重要。方法：为了研究CK2在tau蛋白病中的影响，用靶向CK2的两个催化亚基CK2α和CK2α'的siRNA处理表达突变tau的Neuro-2a和原代细胞培养物。此外，将tau蛋白病的PS19小鼠模型培育为催化亚基CK2α'的单倍剂量不足。通过免疫组织化学、免疫印迹、RNA测序、原位杂交、电生理学和巴恩斯迷宫分析病理学和症状学的变化。结果：我们发现催化亚基CK2α'（而非催化CK2α或调节CK2β亚基）在痴呆患者尸检脑和PS19 tau蛋白病小鼠海马中表达升高，尤其是在神经元和小胶质细胞中。使用PS19小鼠中CK2α'的单倍剂量不足模型，我们证明PS19:CK2α'(+/−)小鼠在海马和皮层中磷酸化tau和总tau负荷显著降低。CK2α'缺失还减弱了小胶质细胞活化、促炎细胞因子产生和小胶质细胞突触吞噬，并增强了突触基因表达、突触密度和长时程增强。重要的是，CK2α'单倍剂量不足挽救了在巴恩斯迷宫中评估的认知缺陷。结论：在这里，我们展示了CK2α'（CK2的两个催化亚基之一）作为tau介导神经退行性变的新型调节因子。这些效应似乎通过神经元和胶质细胞功能介导，并可能涉及CK2α'依赖的tau磷酸化调节以及神经炎症和免疫信号通路。这些发现将CK2α'确定为旨在改变tau驱动的神经退行性变的治疗策略的机制明确且可能可药物化的靶点。