蛋白激酶CK2α'作为tau蛋白病中神经免疫信号与突触功能障碍的双重调节因子

背景：Tau蛋白病是一类以tau蛋白聚集、神经炎症和突触功能障碍为特征的神经退行性疾病，目前仍缺乏有效疗法。蛋白激酶CK2是由两个调节亚基（CK2β）和两个催化亚基（CK2α和CK2α'）组成的全酶，与tau病理的多个方面相关。然而，定义CK2亚基对tau磷酸化和tau蛋白病具体贡献的遗传学证据仍然缺乏。阐明亚基特异性作用对于合理开发靶向CK2的治疗至关重要。方法：为研究CK2在tau蛋白病中的作用，用靶向CK2两个催化亚基CK2α和CK2α'的siRNA处理表达突变tau的Neuro-2a细胞和原代细胞培养物。此外，将tau蛋白病PS19小鼠模型与催化亚基CK2α'单倍剂量不足小鼠杂交。通过免疫组织化学、免疫印迹、RNA测序、原位杂交、电生理学和巴恩斯迷宫分析病理学和症状学的变化。结果：我们发现，在痴呆症患者的死后大脑和PS19 tau蛋白病小鼠的海马中，催化亚基CK2α'（而非催化亚基CK2α或调节亚基CK2β）的表达升高，尤其是在神经元和小胶质细胞中。利用PS19小鼠的CK2α'单倍剂量不足模型，我们证明PS19:CK2α'(+/-)小鼠的海马和皮层中磷酸化tau和总tau负担显著降低。CK2α'敲低也减弱了小胶质细胞活化、促炎细胞因子产生和小胶质细胞突触吞噬，并增强了突触基因表达、突触密度和长时程增强。重要的是，CK2α'单倍剂量不足挽救了在巴恩斯迷宫中评估的认知缺陷。结论：本研究将CK2的两个催化亚基之一CK2α'确立为tau介导的神经退行性疾病的新型调节因子。这些效应似乎通过神经元和胶质细胞功能共同介导，并可能涉及CK2α'依赖性的tau磷酸化以及神经炎症和免疫信号通路的调节。这些发现将CK2α'确定为机制明确且潜在可成药的靶点，可用于旨在改善tau驱动的神经退行性变的治疗策略。