CHAC2介导的谷胱甘肽代谢重编程驱动骨髓中性粒细胞N1极化并加剧炎症合并症

由外周炎症引发的中枢免疫重塑所驱动的骨髓（BM）中性粒细胞促炎（N1）极化，在将局部炎症（如牙周炎）传播至全身水平的过程中起着关键作用。尽管此过程涉及代谢重编程，但中性粒细胞在牙周炎修饰的骨髓微环境中发生N1极化的具体代谢机制仍不明确。本研究的整合转录组学和代谢组学分析揭示，牙周炎重编程了骨髓中性粒细胞内的谷胱甘肽（GSH）代谢，促进了其N1极化。此机制的核心是Chac2酶的上调，该酶促进GSH积累。这种增强伴随着GSH氧化还原循环的升高，从而支持持续的活性氧产生和中性粒细胞胞外陷阱形成，进而放大炎症反应。我们进一步确定I型干扰素（IFN-I）信号通路是诱导Chac2表达并驱动代谢重编程的关键上游调节因子。重要的是，在患有牙周炎的db/db小鼠中进行AAV递送的Chac2 shRNA骨内递送，显著减轻了中性粒细胞加重的全身性炎症合并症症状并改善了血糖控制，强调了该通路在糖尿病合并症中的功能相关性。总之，这些发现描绘了IFN-I-Chac2-GSH轴作为调控骨髓微环境中中性粒细胞N1极化的核心信号机制，为牙周炎症如何在全身水平重编程免疫功能提供了新的见解。本研究拓宽了中性粒细胞免疫代谢的概念框架，并提出靶向Chac2-GSH轴作为治疗牙周炎相关全身性合并症的潜在策略。