靶向αvβ5整合素可重塑胰腺癌富含TGF-β的肿瘤微环境

胰腺导管腺癌（PDAC）因其侵袭性、治疗抵抗性而臭名昭著，这在一定程度上是由促纤维增生、低灌注和免疫抑制的肿瘤微环境（TME）驱动的。本研究证明，靶向αv整合素和神经纤毛蛋白-1（NRP-1）的双靶向iRGD多肽通过抑制肿瘤中由αvβ5整合素介导的转化生长因子-β（TGF-β）活化，逆转了部分TME特征。除了PDAC上皮细胞和成纤维细胞，PDAC肿瘤中的调节性T细胞（Tregs）也表达αvβ5整合素和NRP-1。αvβ5+ Tregs能有效抑制T细胞增殖，全身性iRGD治疗不仅消耗了PDAC肿瘤中的αvβ5+ Tregs，还减少了αvβ5- Tregs。机制上，iRGD抑制了富含αvβ5的TME介导的TGF-β活化，从而剥夺了Tregs发育和维持所必需的细胞因子。这种效应需要NRP-1依赖的肿瘤穿透，因为缺乏NRP-1结合基序的传统RGD多肽在体内无法抑制TGF-β信号或消耗Tregs。iRGD治疗还诱导了一系列额外的TME变化，如改善血管通畅性和灌注、减少基质纤维、增加CD8+ T细胞进入肿瘤核心。iRGD与免疫检查点阻断联合应用增强了抗肿瘤效果。总之，这些发现支持使用iRGD等亲和配体靶向αvβ5整合素，作为增强针对PDAC及其他高表达TGF-β和αvβ5的促纤维增生肿瘤的免疫治疗疗效的潜在方法。