多组学揭示近视双重打击机制：Opn1mw缺陷使视网膜对环境离焦反应加剧

目的：色觉线索长期以来被认为与屈光发育有关，而OPN1MW基因变异与人类高度近视密切相关。本研究旨在阐明视锥细胞视蛋白功能障碍如何转化为近视的分子和功能易感性。方法：对Opn1mw⁻/⁻ (MKO)、Opn1sw⁻/⁻ (SKO)和野生型(WT)小鼠进行视网膜转录组和代谢组测序。为了评估对透镜诱导近视(LIM)的易感性，给MKO和WT小鼠的右眼佩戴-25 D透镜。在拯救实验中，用多巴胺(DA) D1受体激动剂SKF38393盐酸盐处理MKO小鼠。评估屈光不正、眼生物测量和视网膜DA水平。收集佩戴和未佩戴透镜的WT和MKO小鼠视网膜进行蛋白质组学分析。通过京都基因与基因组百科全书和STRING数据库分析差异表达基因和蛋白质。通过定量PCR和蛋白质印迹法验证选定的靶点。结果：MKO和SKO小鼠均出现显著的远视漂移，并伴有广泛的转录组和代谢组重塑。当接受LIM时，MKO小鼠表现出加重的近视漂移和更低的视网膜DA水平。整合蛋白质组学分析发现，Opn1mw缺失和透镜诱导离焦共同导致多巴胺能突触相关改变。一个涉及TFAM、KDM5C和SMN1的汇聚蛋白网络（这些分子与线粒体稳态、染色质调控和RNA加工/神经元维持相关）在M-视蛋白缺陷时持续下调，并在透镜诱导离焦时进一步加剧。用SKF38393药理学激活D1受体可减轻MKO小鼠的LIM，并增加TFAM和SMN1蛋白水平，为受损的多巴胺能信号参与MKO小鼠近视易感性增强提供了功能支持。结论：M-视蛋白功能障碍与视网膜多巴胺能张力降低和对LIM的易感性增加相关，符合基因-环境双重打击框架。失调的TFAM/KDM5C/SMN1相关分子网络可能标志着一种易感的视网膜状态，使眼睛易于发生环境诱导的近视。