内皮雌激素受体α抑制两性斑块炎症

背景：动脉粥样硬化斑块炎症与破裂风险相关，可导致心肌梗死。与男性相比，年轻女性心肌梗死风险较低，但绝经后风险趋同，提示雌激素受体（ERs）可能发挥作用。在小鼠模型中，ERα是雌激素影响动脉粥样硬化的必要条件，但ERα在两性斑块炎症中的机制作用尚不清楚。方法与结果：研究了ERα在驱动内皮细胞（EC）粘附分子表达和炎症中的作用。将高脂饮食12周后，内皮细胞特异性ERα敲除的LDLR敲除小鼠与ERα完整的同窝对照小鼠进行比较。在两性中，内皮细胞特异性ERα敲除均增加了斑块炎症和粘附分子（包括ICAM1）的表达。在体外，来自年轻女性的原代人内皮细胞比同龄男性细胞表达更多的ERα和更少的ICAM1。在两性的人冠状动脉内皮细胞中敲低ERα均增加了粘附分子表达。由于盐皮质激素受体（MR）已被证实与雄性小鼠的ICAM1表达和斑块炎症有关，本研究进一步探索了ERα对MR诱导的ICAM1表达的影响。在人内皮细胞中，雌激素阻止了醛固酮诱导的ICAM1表达以及MR在ICAM1启动子上的富集。在体内，研究了内皮细胞特异性MR敲除以及内皮细胞ERα/MR双敲除/LDLR敲除小鼠。在雌性中，内皮细胞特异性MR敲除不影响ICAM1或斑块炎症，这与ERα抑制MR功能的结果一致。在双敲除模型中，MR的缺失阻止了因内皮细胞ERα缺失而观察到的炎症和ICAM1表达增加。在雄性中，单独的内皮细胞特异性MR敲除降低了炎症和ICAM1表达。在双敲除模型中，MR的促炎作用和ERα的抗炎作用相互抵消。结论：这些发现揭示了ERα在调节两性斑块炎症中的作用。在雌性中，雌激素通过内皮细胞ERα抑制MR对ICAM1的转录上调，从而减轻斑块炎症。在雄性中，ICAM1表达由MR驱动，并被ERα抑制。