药物逆转赛拉嗪诱导的大鼠意识丧失

背景：赛拉嗪是一种α-2肾上腺素能激动剂，被批准作为动物镇静剂和镇痛剂用于兽医领域。不幸的是，赛拉嗪最近已成为美国街头毒品中常见的掺杂物，与赛拉嗪相关的药物过量和死亡人数逐年增加。虽然α-2肾上腺素能拮抗剂阿替美唑是赛拉嗪的一种有效逆转剂，并已批准用于动物，但尚未批准用于人类。在本研究中，我们旨在测试赛拉嗪的替代逆转剂，并在赛拉嗪诱导意识丧失的大鼠模型中将其与阿替美唑进行比较。方法：在成年Sprague-Dawley大鼠中，我们用赛拉嗪（5 mg/kg，静脉注射）诱导翻正反射消失（LORR，意识丧失的替代终点），并尝试通过给予具有不同分子作用机制的药物来恢复意识：阿替美唑（α-2肾上腺素能拮抗剂，200 µg/kg IV）；d-安非他明（去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂及释放剂，1 mg/kg）；氯-APB（多巴胺D1受体激动剂，3 mg/kg IV）；和阿托莫西汀（去甲肾上腺素再摄取抑制剂，3 mg/kg IV）。持续监测脉搏血氧饱和度和心率。给予逆转剂后，记录翻正反射恢复时间（n = 12），并用新物体识别测试评估动物（n = 17）。一部分动物接受了手术植入脑电图（EEG）导线（n = 4）。在注射赛拉嗪和随后给予逆转剂后记录EEG数据，并进行频谱分析。结果：赛拉嗪诱导意识丧失后，阿替美唑、d-安非他明和氯-APB处理组大鼠的翻正反射恢复中位时间分别为注射后1.5分钟（四分位距[1.0-2.0]）、2分钟（四分位距[IQR] [1.0-3.0]）和2分钟（IQR [1.0-2.0]），而生理盐水对照组为56分钟（IQR [39.5-70.5]）（F [4,40] = 41.62，P < .0001）。阿托莫西汀没有显著加速翻正反射恢复时间。在新物体识别测试中，所有动物在熟悉物体和新物体上花费的时间相同（范围0-143.5秒），表明没有逆转剂能恢复识别记忆。赛拉嗪诱导了以慢-δ振荡为主的EEG模式。阿替美唑、d-安非他明和氯-APB恢复了类似于清醒状态的EEG振荡。结论：阿替美唑、d-安非他明和氯-APB加速了赛拉嗪诱导的意识丧失的恢复，并恢复了与清醒状态一致的EEG振荡模式。然而，这些逆转剂均未能恢复识别记忆。