靶向STK17B激酶激活多发性骨髓瘤中的铁死亡并抑制耐药性

多发性骨髓瘤（MM）是一种无法治愈的血浆细胞恶性肿瘤，其进展常与铁死亡（一种由铁依赖性脂质过氧化驱动的细胞死亡）的抑制相关，但抑制机制尚不清楚。在此，我们确定STK17B激酶是MM中铁死亡的关键抑制因子。STK17B水平升高与MM患者较差的总生存期相关，且复发MM病例中STK17B的表达显著高于新诊断病例。我们发现抑制MM细胞中的STK17B会增加不稳定铁池，增强脂质过氧化，并使细胞对常规抗MM治疗敏感。值得注意的是，一种口服有效的、内部生成的STK17B抑制剂可诱导铁死亡，并显著减少MM异种移植小鼠模型中的肿瘤生长。机制上，邻近标记实验结合磷酸化蛋白质组学分析确定了两个铁摄取和转运的主要调节因子为STK17B的直接靶标：铁反应元件结合蛋白2（IREB2）和热休克蛋白家族B成员1（HSPB1）。我们证明STK17B磷酸化IREB2（S157）和HSPB1（S15）上的关键调控位点，从而调节IREB2和HSPB1下游效应因子之间的平衡，即促铁死亡的转铁蛋白受体和抗铁死亡的铁蛋白重链蛋白。此外，我们证明STK17B间接维持STAT3的激活磷酸化，STAT3是铁死亡的抑制因子，也是MM病理生物学的主要驱动因子。我们的发现揭示了一个临床相关且可靶向的STK17B-pIREB2S157/pHSPB1S15信号轴，该轴抑制铁死亡并导致MM的耐药性。