BCL10-MALT1相互作用的小分子抑制剂可阻止弥漫性大B细胞淋巴瘤的进展

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤类型，其中活化B细胞样亚型（ABC-DLBCL）与特别差的患者预后相关。许多ABC-DLBCL携带功能获得性突变，导致CARMA1-BCL10-MALT1（CBM）信号体异常组装，该细胞质复合物驱动下游NF-κB信号传导。MALT1是CBM信号体的效应蛋白，通过与BCL10的相互作用被招募到信号体，从而发挥蛋白酶和支架活性，两者协同驱动NF-κB。在此，我们证明MALT1内两个相邻免疫球蛋白样结构域之间的分子凹槽是BCL10的结合口袋。利用这一发现，我们进行了计算机筛选，以识别停靠在该MALT1凹槽内并作为BCL10-MALT1蛋白-蛋白相互作用（PPI）抑制剂的小分子。我们报告鉴定了M1i-124作为首类化合物，它阻断BCL10-MALT1相互作用，消除MALT1支架和蛋白酶活性，促进BCL10和MALT1蛋白降解，并特异性靶向以MALT1失调为特征的ABC-DLBCL。我们的发现表明，BCL10-MALT1相互作用的小分子抑制剂可以作为有效药物阻断所选淋巴瘤中的MALT1信号传导，并为新型精准医疗治疗药物的临床开发提供了路线图。