ATG-101是一种四价PD-L1×4-1BB双特异性抗体，通过PD-L1阻断和PD-L1导向的4-1BB激活刺激抗肿瘤免疫

免疫检查点抑制剂（ICI）已经改变了癌症治疗格局，但只有少数患者能获得深度缓解。许多患者存在先天或获得性耐药。此外，肝毒性和疗效不佳阻碍了有前景的免疫刺激靶点4-1BB激动剂的临床开发。为了有效靶向4-1BB并治疗对ICI耐药的疾病，我们设计了ATG-101，一种四价“2+2”PD-L1×4-1BB双特异性抗体。ATG-101能同时结合PD-L1和4-1BB，对PD-L1具有更高的亲和力，并在与PD-L1阳性细胞交联时有效激活4-1BB+ T细胞。ATG-101在结合PD-L1后可激活耗竭T细胞，表明其在逆转T细胞功能障碍方面可能发挥作用。ATG-101在多种体内肿瘤模型中显示出强大的抗肿瘤活性，包括对ICI耐药或难治的模型。ATG-101显著增加了肿瘤微环境中CD8+ T细胞的增殖、效应记忆T细胞的浸润以及CD8+ T细胞/调节性T细胞的比例，使免疫“冷”肿瘤变为“热”肿瘤。利用单细胞RNA测序对ATG-101治疗后的TME进行全面表征，进一步揭示了反映抗肿瘤免疫增强的免疫景观改变。ATG-101在非人灵长类动物中耐受性良好，未诱导肝毒性。根据计算半机制药理学模型，在约2 mg/kg的ATG-101剂量下，4-1BB/ATG-101/PD-L1三聚体形成和PD-L1受体占有率均达到最大化，为临床试验的最佳生物剂量提供了指导。总之，通过定位于PD-L1丰富的微环境并以PD-L1交联依赖性方式激活4-1BB+免疫细胞，ATG-101能安全地抑制对ICI耐药和难治性肿瘤的生长。意义：四价PD-L1×4-1BB双特异性抗体ATG-101以PD-L1交联依赖性方式激活4-1BB+ T细胞，最大程度地减少了现有4-1BB激动剂的肝毒性，并抑制了ICI耐药肿瘤的生长。