ATG-101 是一种四价 PD-L1×4-1BB 双特异性抗体，通过 PD-L1 阻断和 PD-L1 导向的 4-1BB 激活刺激抗肿瘤免疫

免疫检查点抑制剂（ICI）已经改变了癌症治疗。然而，只有少数患者获得深度反应。许多患者先天耐药，而其他患者对 ICI 产生获得性耐药。此外，肝毒性和次优疗效阻碍了 4-1BB（一个有前途的免疫刺激靶点）激动剂的临床开发。为了有效靶向 4-1BB 并治疗对 ICI 耐药的疾病，我们设计了 ATG-101，一种四价“2+2”PD-L1×4-1BB 双特异性抗体。ATG-101 同时结合 PD-L1 和 4-1BB，对 PD-L1 具有更高的亲和力，并在与 PD-L1 阳性细胞交联时有效激活 4-1BB+ T 细胞。ATG-101 在 PD-L1 结合后激活耗竭的 T 细胞，表明其在逆转 T 细胞功能障碍中可能发挥作用。ATG-101 在多种体内肿瘤模型中显示出有效的抗肿瘤活性，包括对 ICI 耐药或难治的模型。ATG-101 大大增加了 CD8+ T 细胞的增殖、效应记忆 T 细胞的浸润以及肿瘤微环境（TME）中 CD8+ T/调节性 T 细胞的比例，使免疫学“冷”肿瘤变为“热”。使用单细胞 RNA 测序对 ATG-101 治疗后的 TME 进行全面表征，进一步揭示了反映抗肿瘤免疫力增强的改变了的免疫景观。ATG-101 在非人灵长类动物中耐受性良好，未诱导肝毒性。根据计算半机制药理学建模，4-1BB/ATG-101/PD-L1 三聚体形成和 PD-L1 受体占有率均在约 2 mg/kg 的 ATG-101 时达到最大，为临床试验的最佳生物学剂量提供了指导。总之，通过定位于富含 PD-L1 的微环境并以 PD-L1 交联依赖性方式激活 4-1BB+ 免疫细胞，ATG-101 安全地抑制 ICI 耐药和难治性肿瘤的生长。