ZEB1通过转录激活PHGDH促进肝细胞癌的癌变和进展

磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）是新生丝氨酸合成途径（SSP）的限速酶，由于其过度表达和促进SSP，与肝细胞癌（HCC）的癌变和转移有关。在以前的实验中，我们发现敲低锌指E-box结合同源盒1（ZEB1）可减少SSP通量，而ZEB1是HCC转移的刺激因子，但其潜在机制仍 largely 未知。本研究旨在确定ZEB1如何调节SSP通量，以及这种调节对HCC癌变和进展的贡献。方法：我们使用肝脏特异性Zeb1基因敲除的转基因小鼠来确定Zeb1缺乏是否影响致癌物二乙基亚硝胺加CCl4诱导的HCC。我们使用均匀标记的[13C]-葡萄糖示踪分析、液相色谱-质谱联用、实时定量聚合酶链反应、荧光素酶报告实验和染色质免疫沉淀实验探讨了ZEB1在SSP通量中的调控机制。我们通过细胞计数实验、甲基噻唑基四唑（MTT）实验、划痕实验、Transwell实验和体外软琼脂实验，以及原位异种移植、生物发光和H&E实验，确定了ZEB1–PHGDH调控轴对HCC癌变和转移的贡献。我们通过分析公开数据集和48对HCC临床标本，研究了ZEB1和PHGDH的临床相关性。结果：我们发现ZEB1通过结合其启动子区域内的非经典结合位点来激活PHGDH转录。上调的PHGDH增强SSP通量，使HCC细胞更具侵袭性、增殖性，并对活性氧和索拉非尼具有抗性。原位异种移植和生物发光实验表明，ZEB1缺陷显著损害HCC的肿瘤发生和转移，而这种损害可以通过外源性PHGDH表达得到很大程度的挽救。这些结果通过以下观察得到证实：小鼠肝脏中ZEB1的条件性敲除显著阻碍了二乙基亚硝胺/CCl4诱导的HCC的癌变和进展，以及PHGDH的表达。此外，对癌症基因组图谱数据库和临床HCC样本的分析显示，ZEB1–PHGDH调控轴预测HCC预后不良。结论：ZEB1通过激活PHGDH转录和随后的SSP通量在刺激HCC癌变和进展中发挥关键作用，加深了我们对ZEB1作为转录因子通过重编程代谢途径促进HCC发展的认识。