脂质修饰药物靶点与2型糖尿病风险的顺式孟德尔随机化研究

背景与目的：降低血浆低密度脂蛋白胆固醇水平是预防冠状动脉疾病的关键，但也可能增加2型糖尿病风险。本研究旨在全面评估所有现有及在研脂质修饰药物靶点与T2D相关副作用的遗传学证据。方法：这项顺式孟德尔随机化研究使用了英国生物样本库、生命线队列的个体水平数据以及公开的全基因组关联研究数据。我们识别了直接受药物靶向或其基因产物（mRNA和/或蛋白）被靶向的基因位点，包括ACLY、ANGPTL3、ANGPTL4、APOB、APOC3、CETP、HMGCR、LDLR、LIPG、LPA、MTTP、NPC1L1和PCSK9。我们使用加权于LDL-C、HDL-C、甘油三酯和载脂蛋白的顺式遗传工具作为药物靶点的下游代理。主要结局是患病及发病的T2D，并以CAD作为对比结局。结果：预测通过HMGCR进行脂质修饰可降低CAD风险但增加T2D风险。预测靶向APOC3、LDLR、LPA、MTTP、NPC1L1和PCSK9可降低CAD风险而不改变T2D风险。预测靶向ANGPTL4和CETP可同时降低CAD和T2D风险。对于ACLY、ANGPTL3、APOB和LIPG，我们未发现其对CAD或T2D有影响的证据。结论：本研究为不同脂质修饰药物在糖尿病相关副作用方面的差异提供了遗传学证据，对未来临床试验和个体化治疗决策具有潜在意义。