视网膜色素变性小鼠模型中DNA甲基化的动态变化研究

视网膜色素变性（RP）是一组威胁视力的遗传性疾病，其特征是光感受器进行性退化，导致从儿童期到成年期的严重视力丧失。由于治疗选择有限，理解RP的分子机制至关重要。DNA甲基化增加，尤其是在退化的光感受器中，是RP视网膜损伤的一个促成因素。为了深入探究甲基化驱动通路的分子机制，本研究在RP小鼠模型（特别是携带视紫红质缺陷的小鼠）中研究了DNA甲基化模式及其在光感受器退化中的潜在作用。在光感受器退化过程中观察到DNA甲基转移酶（DNMTs）和DNA甲基化水平升高。重要的是，在Rho-/-小鼠中每周玻璃体内注射广谱DNMT抑制剂地西他滨，显著改善了光感受器形态和视觉功能，这通过视网膜电图、谱域光学相干断层扫描和基于视动反应的视觉行为检测得到证实。进一步的组织学和免疫组织化学评估显示，与对照组相比，地西他滨处理的小鼠中视锥光感受器存活率增加，外核层增厚。总之，这些发现揭示了DNA甲基化动态与光感受器退化相关。抑制DNMTs减轻了与光感受器遗传缺陷相关的形态和功能损伤，表明靶向DNA甲基化可能是RP神经保护的一种可行治疗策略。