大脑急性神经炎症转录谱的时间解析揭示血管内皮炎是早于小胶质细胞增生的最早事件

脓毒症相关脑病（SAE）是一种由全身性炎症引发的急性进展性脑功能障碍。SAE期间神经炎症启动并最终导致谵妄和认知功能障碍的机制尚不明确。本研究旨在探索SAE的分子事件，捕捉其发生及向中枢神经系统（CNS）进展的过程，并进一步识别介导急性炎症信号传导的关键细胞类型。通过对外周脂多糖（LPS）处理小鼠脑内分离脑血管进行基因表达谱分析，发现脑血管系统在全身急性炎症发生后数分钟内即出现反应，表现为即刻早期反应基因表达上调，随后核因子-κB通路被激活。为识别最早响应的细胞类型，我们采用荧光激活细胞分选技术（FACS）对不同时间点LPS处理小鼠的脑胶质细胞和血管细胞进行分选，并对小胶质细胞和脑内皮细胞（CECs）进行RNA测序。生物信息学分析及后续在各细胞类型中的验证表明，泛内皮细胞炎症（即CECs的激活）是急性神经炎症起始阶段CNS中最早发生的事件。小胶质细胞的激活晚于CECs，提示CECs可能是促炎介质的最初来源，进而启动胶质细胞活化。随后CECs中凋亡信号通路被激活，已知该过程会导致血脑屏障破坏，使外周细胞因子渗入CNS，加剧胶质增生，最终形成恶性神经炎症级联反应。综上，本研究系统模拟了全身性炎症向CNS侵袭过程中的最早时序事件，有助于理解SAE中血管细胞与胶质细胞在启动和驱动急性神经炎症中的相互作用机制。