桑非培南，一种口服β-内酰胺类抗生素，用于结核病的药物再利用

结核病（TB）历来是世界上最致命的传染病。迫切需要能够避免预先存在耐药性的新型抗结核药物。β-内酰胺类抗生素是治疗细菌感染最古老、最广泛使用的抗生素类别，但出于多种原因，它们作为结核病潜在治疗选择长期被忽视。近期，越来越多的证据表明，在存在β-内酰胺酶抑制剂的情况下，新一代碳青霉烯类药物可能在结核病治疗中发挥作用。然而，这些药物中大多数在临床上只能静脉给药。我们针对胞内结核分枝杆菌（Mtb）进行了β-内酰胺类药物筛选，并确定了桑非培南酯（sanfetrinem cilexetil）作为一种有前景的口服β-内酰胺候选药物。临床前体外和体内研究表明：（i）培养基成分影响桑非培南对Mtb的活性，在生理相关的胆固醇作为唯一碳源存在时，其效力比标准肉汤培养基更强；（ii）桑非培南对Mtb临床分离株显示出广谱活性，包括耐多药/广泛耐药菌株；（iii）桑非培南在体外对Mtb具有快速杀菌活性，尽管其在测定培养基中稳定性较差；（iv）与阿莫西林、乙胺丁醇、利福平和利福喷丁存在强效的体外协同作用，以及（v）桑非培南酯在体内感染模型中具有活性。这些数据，连同葛兰素史克（GSK）在20世纪90年代进行的广谱碳青霉烯类抗生素的强健临床前和临床研究，确定了桑非培南具有治疗结核病的潜力，并推动了目前在南非进行的再利用概念验证2a期临床研究（NCT05388448）。