精神分裂症风险在三种神经元亚型中的三维遗传结构

与精神分裂症风险相关的常见遗传变异富集于非编码调控序列，但其精确靶基因具有情境依赖性并受细胞类型特异性三维空间染色质组织的影响。本研究绘制了人类多巴胺能、GABA能和谷氨酸能神经元中的长程染色体构象，以追踪精神分裂症风险位点调控活性在发育程序性过程中的变化。在神经元分化过程中，发生了大规模的抑制性区室化，同时伴随着数百个神经元特异性多价染色质结构条纹的出现。通过这些长程染色质结构与遗传风险位点相互连接的基因，其生物学功能与更接近遗传风险序列的基因不同。对涉及近端风险基因SNAP91和远端推定风险基因BHLHE22的染色质环进行功能靶向，改变了基因表达和神经元表型。我们的研究结果强调了神经发育过程中精神分裂症风险位点染色体构象的大规模细胞类型特异性重组，并通过三维染色质环为与该疾病相关的选定靶基因提供了功能验证。