低复制流感病毒通过炎症驱动的肺-心-脑轴在小鼠中引发高致病性

病毒感染的结果通常与宿主组织中的病毒载量相关。本研究鉴定出一株H3N2毒株A/Environment/Guangxi/44461/2019 (GX19)，尽管其在肺部的复制能力较低，但在感染后4天内仍能导致小鼠快速死亡。病理学分析显示，106 TCID50剂量的GX19 (GX19-6) 比105 TCID50剂量的GX19 (GX19-5) 造成更严重的肺损伤，其引起的肺部病理变化与106 TCID50剂量的H3N8病毒A/Changsha/1000/2022 (CS-6) 相当。GX19-6和CS-6均比GX19-5引发更严重的心脏损伤。值得注意的是，GX19-6表现出独特的神经毒性，其引发的大脑损伤比GX19-5和CS-6显著更严重，并伴有明显的脑出血。基因集变异分析揭示了病毒感染间不同的心脏基因表达谱。具体而言，GX19-5上调了与心律失常相关的基因集，而GX19-6则触发了与心脏骤停相关的通路。这些效应在CS-6感染中均未出现。在大脑中，与其他组相比，GX19-6特异性诱导了脑静脉血栓形成和急性缺血性卒中基因集的更强上调，这与其显著的神经病理学表现一致。转录组分析表明，GX19-6感染小鼠的所有三个器官均发生显著改变，表现为肺和脑中T细胞免疫抑制以及全身性炎症升高。在心脏中，炎症和细胞凋亡增加的同时，伴随着能量代谢受损和心功能下降，这可能导致了在心脏、肺和脑中观察到的缺氧反应。总之，这些发现揭示了流感病毒致病性中存在一个炎症驱动的肺-心-脑轴。