通过靶向脂质A修饰重新利用氯雷他定逆转肺炎克雷伯菌对多粘菌素E的耐药性

多重耐药肺炎克雷伯菌的出现对临床治疗和公共卫生构成了重大挑战。将抗生素与FDA批准的非抗生素药物联合使用的策略，作为克服抗生素耐药性的一种有前景的方法，近来备受关注。本研究系统评估了抗组胺药氯雷他定与多粘菌素E联合使用对肺炎克雷伯菌的协同效应。结果表明，氯雷他定在体外和体内均能显著恢复多粘菌素E对耐药肺炎克雷伯菌的杀菌活性，且不增加毒性，同时还能延缓多粘菌素E耐药性的产生。利用基于荧光的检测和蛋白质组学分析进行的机制研究表明，氯雷他定作为多粘菌素E的有效佐剂，通过干扰脂质A修饰，有效恢复了其对耐药菌的活性。脂质A修饰酶相关蛋白EptB的下调进一步支持了这一现象。此外，氯雷他定与多粘菌素E的联合使用破坏了双层膜屏障，导致质子动力失调、细胞内ATP水平降低以及外排泵活性受损。总之，本研究强调了药物再利用作为对抗抗菌素耐药性的有效策略的潜力，并为开发针对多重耐药病原体的联合疗法奠定了基础。