肥胖与肿瘤来源的信号通过IL1RA或JAK抑制驱动重编程的乳腺癌间充质基质/干细胞发生癌症相关状态转变

乳腺癌的肿瘤微环境（TME）由癌细胞与其周围基质群体之间的相互作用塑造。本研究表明，乳腺脂肪组织来源的基质/干细胞（bASCs）响应肿瘤信号和全身代谢状态，经历不同的状态转变。使用来自肥胖或非肥胖乳腺癌患者肿瘤邻近和肿瘤远处脂肪组织的原代bASCs，我们鉴定出两种功能不同的、受肿瘤“教育”的基质表型：一种富含细胞因子的炎症性CAF样（iCAF）状态，在瘦型邻近bASCs（ln-aT）中占主导；一种肌成纤维细胞CAF样（myCAF）状态，在肥胖邻近bASCs（ob-aT）中出现。重要的是，转化生长因子β（TGFβ）足以在肥胖启动的bASCs中诱导myCAF样重编程，而白细胞介素1（IL1）-Janus激酶（JAK）信号通路则促进iCAF特征。对乳腺癌样本单细胞RNA-seq数据的重新分析显示，肥胖个体的基质和免疫细胞类型中TGFβ表达增加。机制上，IL1受体阻断（阿那白滞素）或JAK抑制（AZD1480）逆转了iCAF和myCAF表型，并在功能上抑制了基质驱动的上皮-间质转化以及乳腺癌细胞的癌症干性。这些发现建立了肥胖信号、基质可塑性和乳腺癌进展之间的机制联系，并揭示了IL1/JAK信号通路作为可治疗性重编程乳腺癌基质的可行靶点。