通过基因操作原发性人自然杀伤细胞研究PRDM1的功能与致癌作用

结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤是一种高度侵袭性淋巴瘤，其肿瘤抑制基因PRDM1常发生丢失或失活。我们采用两种不同的CRISPR/Cas9方法构建PRDM1-/-原发性NK细胞，以研究其在NK细胞稳态中的作用。与野生型相比，PRDM1-/- NK细胞显示出克隆效率显著提高、增殖率更高、凋亡减少。基因表达谱分析表明，PRDM1-/- NK细胞中与增殖、细胞周期、MYC、MYB及TCR/NK信号通路相关的通路显著富集，而与正常细胞功能（包括细胞毒功能）相关的通路则下调，提示PRDM1的缺失使NK细胞转向增殖和存活，而非执行其正常功能。我们还能进一步改造一个PRDM1缺失的克隆，引入ENKTCL中常见TSG（如TP53、DDX3X或PTPN6）的杂合性缺失。我们建立了一个体外模型，以阐明PRDM1介导NK细胞稳态控制的主要通路。该方法可应用于研究淋巴瘤发病机制中其他相关的基因损伤和致癌协同作用。