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具有广谱抗SARS-CoV-2 (JN.1)和甲型流感病毒(H1N1)活性的TMPRSS2抑制剂可保护小鼠免受甲型流感病毒感染
TMPRSS2 inhibitors with broad-spectrum efficacy against SARS-CoV-2 (JN.1) and influenza A (H1N1) viruses protect mice from influenza A infection
摘要
人TMPRSS2是一种II型跨膜丝氨酸蛋白酶，是SARS-CoV-2和甲型流感病毒H1N1感染的关键宿主因子。它促进病毒表面糖蛋白的切割，这是膜融合所必需的。其重要性使其成为宿主导向抗病毒疗法的有吸引力的靶点。我们先前鉴定出N-0385和N-0920作为纳摩尔级TMPRSS2抑制剂，并证明了它们对多种SARS-CoV-2变体的抗病毒效力。在此，我们筛选了另外12种具有改善药代动力学性质的N-0385/N-0920类似物。化合物9和10显示出对TMPRSS2活性和病毒进入的强烈抑制：它们在Calu-3细胞中阻断了假病毒以及真实的SARS-CoV-2 JN.1和甲型流感病毒H1N1。化合物9在甲型流感病毒H1N1感染期间与巴洛沙韦表现出协同效应。两种化合物均显著降低了气液界面培养和小鼠模型中的H1N1感染，从而突出了其广泛的抗病毒潜力。发现针对当前和新出现的人类病毒的广谱宿主导向抗病毒药物对于防范未来大流行至关重要。
实验方法
产品清单
| 名称 | 品牌 | 货号 |
|---|---|---|
| Calu-3细胞 | ATCC | HTB-55™ |
| Transwell®插入件 | Corning | #3470 |
| CellInsight CX7高内涵筛选系统 | Thermo Fisher Scientific | -- |
| Superdex 200 Increase 10/300 GL柱 | Cytiva | -- |
| Amicon Ultra离心过滤器 | Millipore | -- |
| Gemini XPS微孔板读数仪 | Molecular Devices | -- |
| SpectraMax Gemini XPS微孔板读数仪 | Molecular Devices | -- |
| SpectraMax Gemini XS微孔板读数仪 | Molecular Devices | -- |
| Leica STELLARIS 5共聚焦显微镜 | Leica | -- |
| 4–12%梯度Bis-Tris迷你凝胶 | Thermo Scientific | -- |
| Azure 600成像系统 | Azure Biosystems, Inc. | -- |
| 组织研磨仪 | Qiagen | -- |
| NextSeq 2000 P3平台 | -- | -- |
| NanoDrop One | -- | -- |
| 安捷伦2100生物分析仪 | Agilent | -- |