AKT降解通过破坏Aurora激酶B稳定性选择性抑制具有野生型KRAS和BRAF的PI3K/PTEN通路突变癌症的生长

利用一组癌细胞系，我们对新型AKT降解剂MS21进行了表征。在PI3K-PTEN通路突变的细胞系中，与AKT激酶抑制相比，AKT降解在抑制细胞生长和维持长期低信号方面更具优势。AKT降解（而非激酶抑制）显著降低了Aurora激酶B（AURKB）蛋白水平，该蛋白已知对细胞分裂至关重要，并诱导了G2-M期阻滞和多倍体化。PI3K激活的AKT在苏氨酸73位点磷酸化AURKB，从而保护其免受蛋白酶体降解。模拟磷酸化并阻断降解的AURKB突变体（T73E）能够挽救细胞免受生长抑制。对降解剂耐药的细胞系与低AKT磷酸化、野生型PI3K/PTEN状态以及KRAS/BRAF突变相关。泛癌分析发现，19%的病例存在PI3K-PTEN通路突变而无RAS通路突变，表明这些癌症患者可能受益于导致AURKB丢失的AKT降解剂疗法。意义：MS21通过消耗细胞中的磷酸化AKT（pAKT）和新发现的AKT底物AURKB来抑制小鼠肿瘤生长。由于MS21能够选择性靶向活化的pAKT并持续抑制信号传导以耗竭AURKB，因此优于先前靶向PI3K和AKT的药物。本文在“本期亮点”专题中重点介绍，第2945页。