细胞表面结合抗体图谱提名靶向黑色素瘤的MUC18导向抗体-药物偶联物

近年来，靶向治疗和免疫治疗的进展显著改善了黑色素瘤的治疗。然而，对于无响应或治疗后复发的黑色素瘤患者，仍需新的治疗策略。为发现可用于抗体-药物偶联物（ADC）的黑色素瘤细胞表面靶点，我们利用蛋白质组规模抗体阵列平台，建立了黑色素瘤细胞表面结合抗体图谱（pAb）。对pAbs进行靶点鉴定，开发了针对LGR6、TRPM1、ASAP1和MUC18等的黑色素瘤细胞杀伤ADC。MUC18在主要黑色素瘤亚型的肿瘤细胞和肿瘤浸润血管中均过表达，使其成为潜在的双区室和通用黑色素瘤治疗靶点。AMT-253是一种基于拓扑异构酶I抑制剂依沙替康和自降解T部分的MUC18导向ADC，与基于微管抑制剂的对应ADC相比，具有更高的治疗指数，并在猴子中表现出良好的药代动力学和耐受性。AMT-253通过DNA损伤和凋亡表现出MUC18特异性细胞毒性，并具有强旁观者杀伤效应，在黑色素瘤细胞系和患者来源异种移植模型中产生强效抗肿瘤活性。小鼠MUC18特异性抗体-T1000-依沙替康偶联物靶向肿瘤血管，抑制了人黑色素瘤异种移植物的肿瘤生长。AMT-253与抗血管生成药物联合治疗在黏膜黑色素瘤模型中比单药产生更高疗效。在黑色素瘤之外，AMT-253在多种表达MUC18的实体瘤中也有效。高效靶点/抗体发现与T部分-依沙替康连接子-载荷的结合，可能促进新ADCs的发现，以改善癌症治疗。