TRK融合在罕见组织学类型且缺乏经典驱动突变的癌症中富集

背景：TRK抑制剂在TRK融合阳性癌症中取得了显著的肿瘤不可知疗效，因此现已成为确立的标准治疗。然而，关于TRK融合阳性癌症的人口统计学特征、预后、对替代标准治疗的反应或基因组特征知之甚少。方法：利用涉及超过26,000名前瞻性测序患者的中心范围筛查项目，提取了所有TRK融合病例的基因组和临床数据。对基因组、治疗和表型结果进行了整合分析。结果：我们确定了76例经证实的TRK融合病例（总患病率0.28%），涉及48种独特重排和17种癌症类型。TRK融合的存在与并发致癌驱动因子的缺失（p<0.001）和较低的TMB（p<0.001）相关，但结直肠癌除外，其中TRK融合与微卫星不稳定（MSI-H）共存。对部分患者的纵向分析表明，82%（14/17）的病例在所有采样时间点均存在TRK融合。晚期疾病一线治疗（不包括TRK抑制剂）的中位无进展生存期为9.6个月（95% CI: 4.8-13.2）。含化疗方案在所有治疗线中的最佳客观缓解率为63%（95% CI: 41-81）。在12名接受检查点抑制剂治疗的患者中，1名MSI-H结直肠癌患者是唯一观察到缓解的病例。结论：TRK融合阳性癌症可以对替代标准治疗产生反应，尽管在没有其他预测性生物标志物（MSI-H）的情况下免疫治疗的疗效似乎有限。TRK融合存在于基因组简单且缺乏并发驱动因子的肿瘤中，这可能部分解释TRK抑制剂的肿瘤不可知疗效。