半乳糖凝集素3结合蛋白（LGALS3BP）缺失通过降低转化生长因子-β1（TGF-β1）可用性减轻肝纤维化并抑制肝癌发生

背景：升高的半乳糖凝集素3结合蛋白（LGALS3BP）血清水平已被用于评估肝纤维化分期和肝细胞癌（HCC）的严重程度。考虑到转化生长因子-β1（TGF-β1）在这些疾病发生中的关键作用，本研究检验了LGALS3BP调节TGF-β1信号通路的假设。方法：分析了代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）和HCC患者中LGALS3BP和TGFB1的表达水平。采用多种组学技术，如RNA测序、转座酶可及染色质测序和液相色谱-串联质谱蛋白质组学，来鉴定LGALS3BP-TGF-β1轴的调控机制。在条件性LGALS3BP敲入和LGALS3BP敲除小鼠中研究了LGALS3BP改变TGF-β1信号传导的作用。结果：在MASH和HCC患者中，LGALS3BP和TGFB1的水平呈正相关。在HCC细胞中，炎症细胞因子干扰素α刺激LGALS3BP或在肝细胞中异位过表达LGALS3BP促进了TGFB1的表达水平。在肝细胞特异性LGALS3BP敲入小鼠的肝脏中观察到纤维化加重，TGFB1水平升高。LGALS3BP直接结合并组装整合素αV，这是从细胞外潜伏复合物中释放活性TGF-β1所必需的整合介质，伴有重排的F-肌动蛋白细胞骨架。释放的TGF-β1激活JunB转录因子，进而促进TGF-β1正反馈环。肝细胞中LGALS3BP缺失下调了TGF-β1信号传导和CCl4诱导的纤维化。此外，LGALS3BP缺失通过限制纤维化TGF-β1的可用性阻碍了肝癌发生。结论：LGALS3BP通过控制TGF-β1信号通路在肝纤维化和癌变中发挥关键作用，使其成为TGF-β1相关疾病有前景的治疗靶点。