谷氨酰胺代谢微环境驱动M2巨噬细胞极化介导HER2阳性胃癌中的曲妥珠单抗耐药

背景 曲妥珠单抗是HER2阳性胃癌的一线靶向治疗。然而，不可避免的获得性曲妥珠单抗耐药限制了药物获益，目前尚无有效的逆转措施。现有关于曲妥珠单抗耐药机制的研究主要集中于肿瘤细胞本身，而对微环境介导的耐药机制了解相对缺乏。本研究旨在进一步探索曲妥珠单抗耐药的机制，以确定促进这些患者生存的策略。 方法 收集曲妥珠单抗敏感和曲妥珠单抗耐药的HER2阳性肿瘤组织和细胞进行转录组测序。使用生物信息学分析细胞亚型、代谢通路和分子信号通路。通过免疫荧光和免疫组织化学分析验证微环境指标的变化。最后，构建了多尺度基于智能体的模型。联合治疗的效果在裸鼠中进一步验证了ABM预测的效果。 结果 基于转录组测序、分子生物学和体内实验，我们发现曲妥珠单抗耐药的HER2阳性细胞中谷氨酰胺代谢水平升高，谷氨酰胺酶1显著过表达。同时，肿瘤来源的GLS1微囊泡驱动M2巨噬细胞极化。此外，血管生成促进了曲妥珠单抗耐药。免疫组化显示，在曲妥珠单抗耐药的HER2阳性肿瘤组织（来自患者和裸鼠）中，谷氨酰胺代谢、M2巨噬细胞极化和血管生成均较高。机制上，细胞分裂周期42通过激活核因子κB p65促进肿瘤细胞中GLS1的表达，并通过含IQ基序的GTP酶激活蛋白1驱动GLS1微囊泡的分泌。基于ABM和体内实验，我们证实抗谷氨酰胺代谢、抗血管生成和促M1极化治疗的联合方案在逆转HER2阳性胃癌曲妥珠单抗耐药方面效果最佳。 结论 本研究揭示，肿瘤细胞通过CDC42分泌GLS1微囊泡，以促进谷氨酰胺代谢、M2巨噬细胞极化和巨噬细胞的促血管生成功能，导致HER2阳性胃癌的获得性曲妥珠单抗耐药。抗谷氨酰胺代谢、抗血管生成和促M1极化治疗的联合方案可能为逆转曲妥珠单抗耐药提供新的见解。