联合放疗与ATR抑制剂berzosertib通过抑制SHP1功能激活STING信号并增强结直肠癌免疫治疗效果

背景：靶向程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）和程序性死亡配体1（PD-L1）的免疫检查点抑制剂（ICIs）在错配修复缺陷（dMMR）的结直肠癌（CRC）中显示出中等反应，而在错配修复功能完整（pMMR）的患者中反应较差。pMMR肿瘤通常免疫原性较低（“冷”），强调联合策略将“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤以增强ICIs疗效。ATR抑制剂（ATRi）已被证明与放疗协同促进抗肿瘤免疫，但尚不清楚ATRi是否能增强放疗和ICI联合治疗在CRC中的疗效。本研究旨在探讨ATRi、放疗（IR）和抗PD-L1抗体联合治疗在不同微卫星状态CRC小鼠模型中的疗效。方法：在CRC肿瘤中评估ATRi、IR和抗PD-L1抗体联合治疗的疗效。研究不同治疗方案下的肿瘤微环境和转录组特征。通过细胞活力测定、流式细胞术、免疫荧光、免疫印迹、免疫共沉淀和实时定量PCR在多种鼠和人CRC细胞系中探讨机制。结果：ATRi berzosertib联合IR增强了CD8+T细胞浸润，并增强了抗PD-L1治疗在不同微卫星状态CRC小鼠模型中的疗效。机制研究表明，IR+ATRi通过增加胞质双链DNA水平激活经典cGAS-STING-pTBK1/pIRF3轴，并通过促进SHP1在赖氨酸127位点的SUMO化，减弱SHP1介导的TRAF6-STING-p65轴抑制，从而激活非经典STING信号。通过增强STING信号，IR+ATRi诱导I型干扰素相关基因表达和强大的先天免疫激活，并使“冷”肿瘤微环境重新活化，从而促进免疫治疗。结论：ATRi与IR联合可通过促进STING信号在不同微卫星状态的CRC模型中增强抗PD-L1治疗。我们研究提出的新联合策略值得在CRC治疗中进一步研究。