用光活化病毒样药物偶联物处理结膜黑色素瘤细胞系可诱导免疫原性细胞死亡

目的：结膜黑色素瘤（CJM）是一种罕见的恶性眼表肿瘤，常导致局部复发和转移。在皮下肿瘤小鼠模型中，使用一种新型病毒样药物偶联物（VDC；Bel-sar）治疗显示出双重作用机制，既有直接的肿瘤细胞杀伤作用，又能刺激抗肿瘤免疫反应。Bel-sar目前正在一项III期临床试验中评估用于治疗原发性葡萄膜黑色素瘤和不确定痣。我们确定了Bel-sar是否对CJM细胞也具有直接的抗肿瘤效率和潜在的免疫刺激能力。方法：使用了三株人肿瘤来源的CJM细胞系。用示踪剂确定Bel-sar的亚细胞和细胞内定位。在光激活Bel-sar后，评估细胞毒性和损伤相关分子模式（DAMPs）的暴露。将处理后的肿瘤细胞与THP-1来源的巨噬细胞共培养以评估肿瘤细胞的吞噬作用。结果：Bel-sar被CJM细胞结合和内化，随后在细胞膜、溶酶体、高尔基体和线粒体中发现。Bel-sar激活诱导了近乎完全的细胞死亡，半数抑制浓度（IC50）值在30 pM至60 pM之间。最后，光激活的Bel-sar增强了DAMPs的暴露，包括calreticulin、heat shock protein 90，并刺激了巨噬细胞的吞噬作用。结论：用新型VDC（Bel-sar）治疗在所有三种CJM细胞系中诱导了促免疫原性细胞死亡。体外细胞毒性伴随着DAMPs的暴露，表明Bel-sar通过双重作用机制可能成为CJM的潜在治疗方法。这种双重机制可能提供针对性的直接杀伤肿瘤细胞，并诱导免疫反应，可能减少局部复发和转移。