中性粒细胞胞外诱捕网通过TLR9介导的炎症反馈和免疫抑制驱动肝癌热消融后的局部进展和转移

背景：局部肿瘤进展和转移严重影响了热消融在肝癌中的治疗效果。尽管炎症微环境在其中起作用，但消融后中性粒细胞的具体作用仍不清楚。本研究旨在阐明热消融后中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)的作用，并评估靶向NETs策略的转化潜力。 方法：回顾性评估了热消融诱导的中性粒细胞和炎症变化对肝癌的不良预后影响。通过ELISA定量循环NETs，并分析其与局部肿瘤进展的关联。利用原位肝癌小鼠模型和患者来源的中性粒细胞阐明消融诱导NETs的时空动态和机制，并采用药理学抑制方法研究NETs的形成、功能和转化潜力。 结果：热消融迅速激活中性粒细胞，引发持续的局部炎症反应和NETs形成，这与肝癌患者的不良预后密切相关。清除中性粒细胞、抑制NETs形成或降解热消融诱导的NETs均能显著抑制消融后的肿瘤进展。机制上，热应激下肿瘤细胞固有的活性氧促进了核因子κB (NF-κB) 的激活，促使p65与C-X-C基序趋化因子配体1 (CXCL1) 启动子结合，并转录上调CXCL1。这一过程驱动了CXCL1-C-X-C基序趋化因子受体2 (CXCR2) 信号传导，并在消融边缘形成了一个富含NETs的特征性带状区域。反过来，NETs激活了热应激癌细胞中Toll样受体(TLR)9依赖的NF-κB、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK) 和信号转导与转录激活因子3 (STAT3) 信号通路，从而加强了促炎反馈回路。同时，NETs损害了CD8+ T细胞反应并促进了免疫抑制微环境。总之，这种协同的促炎和免疫抑制效应促进了热消融后的肝癌进展，而通过双重阻断NF-κB和CXCR2可以有效地逆转这一过程。 结论：我们的研究揭示了热消融后促肿瘤炎症的新机制，强调了NETs通过激活TLR9下游炎症通路作为介质的关键作用，以及靶向NETs策略联合热消融的巨大潜力。