GEN3009（一种靶向CD37的DuoHexaBody）在复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤中的药理学活性、安全性和初步疗效

背景：四跨膜蛋白CD37在成熟B细胞中高表达，是B细胞恶性肿瘤的治疗靶点。GEN3009（DuoHexaBody-CD37）是一种人源化双特异性IgG1抗体，具有E430G六聚化增强突变，靶向两个非重叠的CD37表位，在体外和体内均显示出通过增强补体依赖性细胞毒性（CDC）和其他Fc介导的效应功能（包括抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP））来诱导有效的肿瘤细胞杀伤。GEN3009在非临床研究和B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的I期剂量递增研究中进行了评估。 方法：在食蟹猴中进行非临床毒性研究后，一项针对复发/难治性（R/R）B-NHL成人患者的GEN3009单药治疗的I期、首次人体、开放标签、多中心剂量递增试验（NCT04358458）招募了患者。采用改良的贝叶斯最优区间设计指导剂量递增和递减，剂量水平范围为6 mg至2000 mg。主要终点是剂量限制性毒性（DLT）的发生率，以确定推荐的II期剂量（RP2D）以及安全性和耐受性。 结果：在毒性研究中，每周10 mg/kg的GEN3009被确定为最高非严重毒性剂量。在I期研究中，从2020年3月13日至2023年7月28日，46名R/R B-NHL患者接受了静脉GEN3009输注。中位治疗持续时间为1.2个月（范围：0.0-14.5）。在剂量高达1600 mg时未观察到DLT。最常见的治疗中出现的不良事件是中性粒细胞减少症（n=41（89.1%））、输注相关反应（n=39（84.8%））和血小板减少症（n=18（39.1%））。血浆GEN3009浓度随GEN3009剂量增加而随时间增加，治疗过程中未观察到明显的GEN3009蓄积。在剂量水平≥180 mg时，在侵袭性和惰性NHL中均观察到抗肿瘤活性。GEN3009治疗降低了血清中的总溶血补体活性（CH50）水平，CH50水平的峰值变化与临床反应显著相关（Wilcoxon秩和检验p=0.008）。 结论：基于安全性、疗效和药代动力学，GEN3009的RP2D被确定为1200 mg。初步数据表明，GEN3009单药治疗在1200 mg的RP2D下表现出可接受的安全性特征和适度的临床活性。这些发现为通过增强CDC诱导抗肿瘤活性的六聚化增强分子提供了首个临床概念验证。