MET扩增胃癌表现出BRAF、CDK6和EGFR的共扩增

MET阳性胃癌预后差。此外，用单克隆抗体或酪氨酸激酶抑制剂靶向MET的治疗效果有限。我们寻找了可能解释MET阳性胃癌预后不良和对MET靶向治疗缺乏反应的其他遗传改变。对来自两个MET扩增发现病例的原发肿瘤和淋巴结转移样本进行了多区域全外显子组测序。在24例MET扩增胃癌的验证队列中进行了免疫组织化学、原位杂交和微滴式数字聚合酶链反应。全外显子组测序分别发现191个和166个非同义突变。只有8个基因在两个病例中都有非同义突变，包括TP53。拷贝数变异（CNVs）分别见于18条和14条常染色体，最常影响7号染色体。由于BRAF、CDK6和EGFR也定位于7号染色体，通过荧光或显色原位杂交进行了验证研究，在54%的病例中发现共扩增，包括2个发现病例和24个验证病例。发现了不同的组合，例如CDK6+MET、EGFR+MET、CDK6+EGFR+MET、BRAF+CDK6+EGFR+MET或BRAF+EGFR+MET。使用cBioPortal进行的数据库搜索证实了我们的发现。然而，观察到明显的肿瘤内和肿瘤间异质性，CNVs高度可变且在空间上分离。MET扩增的胃癌伴有7号染色体上其他癌基因（即BRAF、CDK6和EGFR）的扩增，以高度异质性的方式导致实质性的肿瘤内和肿瘤间异质性。这可能造成诊断和治疗挑战，引发亚克隆进化，并导致MET扩增胃癌预后不良和靶向治疗失败。