MET扩增胃癌表现出BRAF、CDK6和EGFR的共扩增

MET阳性胃癌预后不良，且针对MET的单克隆抗体或酪氨酸激酶抑制剂疗效有限。本研究旨在寻找可能解释MET阳性胃癌不良预后及对MET靶向治疗反应不佳的额外遗传改变。对两例MET扩增发现病例的原发肿瘤和淋巴结转移样本进行了多区域全外显子组测序。在一个包含24例MET扩增胃癌的验证队列中进行了免疫组化、原位杂交和数字微滴PCR。全外显子组测序分别发现了191和166个非同义突变。仅有8个基因在两例中均出现非同义突变，包括TP53。分别在第18和14条常染色体上发现了拷贝数变异，最常见的是影响7号染色体。由于BRAF、CDK6和EGFR也位于7号染色体，通过荧光或显色原位杂交进行验证研究，发现在54%的病例中存在共扩增，包括两例发现病例和24例验证病例。发现了不同的组合，例如CDK6+MET、EGFR+MET、CDK6+EGFR+MET、BRAF+CDK6+EGFR+MET或BRAF+EGFR+MET。使用cBioPortal进行的数据库搜索证实了我们的发现。然而，观察到显著的瘤内和瘤间异质性，拷贝数变异高度可变且在空间上分离。胃癌中的MET扩增伴随位于7号染色体的其他癌基因（即BRAF、CDK6和EGFR）的扩增，这种扩增方式高度异质，导致显著的瘤内和瘤间异质性。这可能带来诊断和治疗挑战，引发亚克隆进化，并导致MET扩增胃癌的不良预后和靶向治疗的失败。