I型和II型干扰素通过Treg抑制和T细胞增强在免疫功能正常的HLA转基因小鼠中驱动阿巴卡韦超敏反应

背景：阿巴卡韦（ABC）诱导的超敏反应与HLA-B*57:01相关，其耐受性由调节性T细胞（Treg）维持。本研究假设Treg与CD8+ T细胞之间的平衡受人类白细胞抗原（HLA）表达水平的影响，从而决定对阿巴卡韦的超敏反应或耐受性。方法：HLA-B*57:01转基因（Tg）小鼠和缺乏H2-KbDb的Tg小鼠（Tg/KO）用ABC处理，加或不加IFN-α或IFN-γ阻断。通过流式细胞术评估免疫细胞表型和功能，并分析脾脏转录组谱以评估与处理相关的基因表达变化。结果：仅表达HLA-B*57:01作为MHC-I等位基因的Tg/KO小鼠经ABC处理后，药物特异性CD8+ T细胞扩增，抗原呈递细胞（APC）活性增强，Treg减少。这些变化伴随IFN-α水平升高和浆细胞样树突状细胞（pDC）成熟。清除pDC或阻断IFN-αR（与IFN-γ阻断相反）可恢复Treg群体并减弱CD8+ T细胞反应。这些发现表明，主要由pDC产生的IFN-α破坏Treg扩增，而IFN-γ主要增强APC成熟和活化。转录组分析揭示了在IFN-α和IFN-γ信号同时存在时ABC处理唯一调控的关键基因，并表明IFN-α信号主要调节先天性和适应性免疫基因，同时支持Treg相关基因的下调。结论：体内HLA表达上调调节药物特异性和调节性T细胞之间的平衡，从而促进最佳的pDC扩增和增强IFN-α产生，从而对抗Treg介导的ABC耐受性。药物特异性CD8+ T细胞分泌的IFN-γ促进APC和效应T细胞功能，导致免疫功能正常的HLA Tg小鼠发生ABC相关超敏反应。