DNA甲基转移酶1（DNMT1）促进常染色体显性多囊肾病的囊肿生长和表观遗传年龄加速

DNA甲基化的改变导致多种疾病，哺乳动物基因组中一组CpG二核苷酸上DNA甲基化（DNAm）的动态变化被称为“DNAm年龄”和“表观遗传时钟”，可预测实际年龄。然而，DNA甲基化的失调是否以及如何促进常染色体显性多囊肾病（ADPKD）的囊肿进展和表观遗传年龄加速仍不清楚。在此，我们表明DNA甲基转移酶1（DNMT1）在囊肿肾上皮细胞和组织中上调，并且敲除Dnmt1以及用肼苯哒嗪（一种安全的去甲基化剂）靶向DNMT1可延缓Pkd1突变肾脏中的囊肿生长，并延长Pkd1条件性敲除小鼠的寿命。通过甲基-CpG结合域（MBD）蛋白富集基因组测序（MBD-seq）、DNMT1染色质免疫沉淀（ChIP）-测序和RNA-测序分析，我们鉴定了两个新的DNMT1靶标，PTPRM和PTPN22（蛋白酪氨酸磷酸酶家族成员）。PTPRM和PTPN22作为DNMT1与PKD相关信号通路（包括ERK、mTOR和STAT3）磷酸化和激活的介导者。通过ADPKD患者与正常人肾脏的全基因组亚硫酸盐测序，我们发现表观遗传时钟相关基因的甲基化失调，支持ADPKD患者肾脏中表观遗传年龄加速。此外，鉴定了五个表观遗传时钟相关基因，包括Hsd17b14、Itpkb、Mbnl1、Rassf5和Plk2。因此，这五个基因的多种生物学作用表明，它们的甲基化状态不仅可能预测表观遗传年龄加速，还可能促进ADPKD的疾病进展。