假基因GSTM3P1衍生的长链非编码RNA通过靶向引导的microRNA降解肾脏保护性miR-668促进缺血性急性肾损伤

长链非编码RNA是一组表观遗传调控因子，与包括急性肾损伤在内的肾脏疾病有关。然而，关于参与AKI的具体lncRNA及其病理作用机制知之甚少。在此，我们报道了一种源自假基因GSTM3P1的新型lncRNA，它通过相互作用并促进肾脏保护性microRNA mir-668的降解来介导缺血性AKI。GSTM3P1及其小鼠直系同源物gstm2-ps1在培养的肾近端小管细胞中受低氧诱导。在小鼠肾脏中，gstm2-ps1在缺血性AKI早期阶段在近端小管显著上调。这种瞬时的gstm2-ps1诱导依赖于G3BP1，它是应激颗粒中的关键成分。GSTM3P1过表达加重了ATP耗竭后的肾近端小管凋亡，该效应可被mir-668挽救。值得注意的是，肾近端小管特异性敲除gstm2-ps1可保护小鼠免受缺血性AKI，表现为肾功能改善、肾小管损伤和凋亡减轻，以及肾损伤生物标志物NGAL诱导减少。为了测试治疗潜力，将gstm2-ps1 siRNA导入培养的小鼠近端小管细胞或给予小鼠。在培养细胞中，gstm2-ps1敲低抑制了ATP耗竭相关的凋亡。在小鼠中，gstm2-ps1敲低改善了缺血性AKI。机制上，GSTM3P1和gstm2-ps1均具有mir-668结合位点，并下调成熟形式的mir-668。具体而言，GSTM3P1直接结合成熟mir-668，通过靶向引导的microRNA降解诱导其降解。因此，我们的结果确定GSTM3P1是一种新的lncRNA，通过结合mir-668诱导其降解，从而促进AKI中肾小管细胞死亡。