阿尔茨海默病患者脑源性细胞外囊泡的分层分析揭示小细胞外囊泡具有独特的蛋白质组学内容和更高的播种能力

背景：阿尔茨海默病是全球最主要的痴呆症类型，其特点是Tau蛋白病变以时空方式在大脑中扩散，这引发了朊病毒样传播假说，即病理性Tau种子在细胞间转移。从AD患者脑脊液分离的人脑源性细胞外囊泡含有促进Tau病理扩散的种子。鉴于EVs的多样性，需要分离功能性EV亚群以阐明它们在AD病理生理学中的作用。方法：本研究通过胶原酶酶促脑组织解离从冷冻组织中分离富集的小EVs和大EVs，以保证EVs的最佳完整性。随后进行了蛋白质组学分析和体外及体内Tau播种能力测试。结果：根据大小对BD-EVs进行分层，并鉴定出AD中EVs特异性的新标记物。AD来源的eSEVs和eLEVs均显示出GWAS相关蛋白的存在，并指示了特定的AD病理生理特征。值得注意的是，AD eSEVs含有更多与整合素介导的突触信号相关的蛋白质，而AD eLEVs的蛋白质则更多地与呼吸电子传递和脑免疫相关。将这些囊泡注射到转基因小鼠大脑中显示，AD来源的eSEVs比eLEVs更容易参与朊病毒样传播，因此代表了一个有前景的治疗靶点。结论：本研究强调了AD来源的EVs对Tau传播的重要贡献，并为EV亚群在AD中的不同作用提供了新的见解。