吡格列酮调节损伤后的代谢适应和周围神经再生

周围神经在创伤性损伤后具有内在的再生能力，其中雪旺细胞（SCs）在这一复杂过程中发挥着核心协调作用。成功再生的关键组成部分包括雪旺细胞重编程为修复型雪旺细胞、碎片清除以及代谢适应。迄今为止，临床上尚无改善神经再生的药物治疗方法。在本研究中，我们探讨了过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARɣ）作为神经再生背景下的治疗靶点，因为我们先前发现该转录因子参与雪旺细胞重编程和代谢适应。因此，我们使用小鼠坐骨神经挤压损伤模型，并在两种不同的治疗方案中应用PPARɣ激动剂吡格列酮（PIO）：（i）损伤后急性期（损伤后0-5天）和（ii）延迟期（损伤后5-21天），从而针对再生的不同阶段。我们的研究结果显示，神经损伤后立即进行PIO治疗（第一种治疗方案）会破坏雪旺细胞向修复表型的转变，并减弱生理性炎症反应。因此，轴突和髓鞘碎片的清除被延迟，最终导致轴突生长和神经再生受损。在第二种治疗方案中（损伤后五天开始施用PIO），当开始施用PIO时，雪旺细胞已经获得了修复表型，并且免疫细胞浸润已经发生。在这种情况下，PIO促进了轴突再生，增强了髓鞘再生，并改善了功能恢复。重要的是，PIO治疗增加了神经元和雪旺细胞中的线粒体含量。此外，延迟施用PIO诱导了雪旺细胞中的脂质代谢、糖酵解和ATP产生，从而推测改善的代谢条件介导了该治疗方案中增强的神经再生。这些发现表明，根据PIO治疗的时机，PPARɣ可以通过促进关键的代谢适应，作为改善神经再生的潜在治疗剂。