药物过度使用性头痛小鼠模型中与血清素能传递减弱相关的靶向镇痛的神经基础

背景：药物过度使用性头痛（MOH）是一种因过度使用急性头痛治疗药物而导致的慢性疾病。神经影像学研究提示眶额皮层（OFC）参与MOH的病理生理过程，尤其是其与导水管周围灰质（PAG）的连接。OFC-vlPAG环路已被证实是疼痛调节的关键神经基础；但其在曲普坦相关MOH发病机制中的作用尚不清楚。本研究旨在利用曲普坦诱导的MOH小鼠模型，探讨OFC-vlPAG环路及其潜在机制在调节机械性痛觉超敏中的作用。方法：采用雄性C57BL/6J小鼠（并设雌性探索队列）通过重复给予利扎曲普坦（RIZ）建立曲普坦诱导的MOH模型。使用von Frey纤维丝进行皮肤异常性疼痛的行为学评估。采用免疫荧光染色检测OFC中的神经元活动和5-HT1D受体（5-HT1DR）表达。采用化学遗传学和光遗传学技术调节vlOFC谷氨酸能神经元或vlOFC-vlPAG通路，并采用药理学方法靶向vlOFC的5-HT1DR。结果：重复给予RIZ在MOH小鼠模型中诱导了皮肤异常性疼痛，后爪和头部退缩阈值显著降低。在曲普坦诱导的MOH小鼠vlOFC CaMKII-α+神经元中c-Fos表达升高，表明谷氨酸能神经元活动增加。vlOFC谷氨酸能神经元的化学遗传学和光遗传学激活减轻了曲普坦诱导的MOH模型中的异常性疼痛。此外，谷氨酸能vlOFC-vlPAG环路的激活显著改善了这些MOH小鼠的疼痛阈值。观察到的这些MOH小鼠vlOFC中5-HT1DR的下调与该环路中抑制解除的功能相关。这种适应可能创造一种允许状态，使得在靶向外源性激活时产生强大的镇痛效果。结论：激活谷氨酸能OFC-vlPAG环路在曲普坦诱导的MOH小鼠中产生强大的镇痛作用。假设5-HT1DR下调通过提高vlOFC基础活动来揭示该环路的镇痛潜力，为曲普坦相关的异常性疼痛提供了一个高度反应性的治疗靶点。