PTBP1敲低通过DUSP5-ERK1/2信号通路将胶质瘤干细胞重编程为神经元样细胞并抑制肿瘤发生

背景：胶质母细胞瘤（GBM）是成人中最常见且侵袭性最强的原发性脑肿瘤，中位生存期仅14个月。目前的治疗方法，包括最大安全切除、放疗和替莫唑胺化疗，由于耐药和高复发率而疗效有限。方法：我们使用基于深度学习的形态学分类分析了来自65例胶质瘤患者的H&E染色标本，并通过组织透明化和3D成像分析了小鼠模型。整合转录组和单细胞RNA-seq分析将PTBP1确定为形态学调节因子。我们通过慢病毒敲低在体外和原位模型中验证了PTBP1的功能，并进行了基于结构的针对PTBP1的药物筛选及实验验证。结果：我们检测到胶质瘤细胞形态与患者生存时间之间存在临床显著关联。机制上，PTBP1是一种在胶质瘤细胞中高表达的RNA结合蛋白，转录后调节双特异性磷酸酶5（DUSP5）的表达，并调节ERK1/2磷酸化动态，从而减少胶质瘤干细胞增殖并增强向神经元样细胞的分化以抑制肿瘤生长。重要的是，我们开发了一种使用A2-PLGA/venetoclax的纳米治疗策略；该策略将venetoclax（一种已知的用于白血病的临床药物）重新用作靶向PTBP1的药物，在小鼠模型中有效抑制胶质瘤进展。结论：我们的发现确立了一个控制胶质瘤干细胞增殖和分化的新型PTBP1/DUSP5/ERK1/2轴，并确定A2-PLGA/venetoclax纳米颗粒作为胶质母细胞瘤的机制合理治疗候选药物。