PTBP1敲低通过DUSP5-ERK1/2信号通路重编程胶质瘤干细胞为神经元样细胞并抑制肿瘤发生

背景：胶质母细胞瘤（GBM）是成人中最常见、最具侵袭性的原发性脑肿瘤，中位生存期仅为14个月。目前的治疗方法，包括最大范围安全切除、放疗和基于替莫唑胺的化疗，由于耐药性和高复发率，疗效有限。方法：我们使用基于深度学习的形态学分类分析了65例胶质瘤患者的H&E染色标本，并通过组织透明化和3D成像分析了小鼠模型。整合转录组学和单细胞RNA-seq分析确定PTBP1为形态调节因子。我们通过慢病毒敲低在体外和原位模型中验证了PTBP1的功能，并进行了针对PTBP1的基于结构的药物筛选和实验验证。结果：我们检测到胶质瘤细胞形态与患者生存时间之间存在临床显著关联。机制上，在胶质瘤细胞中高表达的RNA结合蛋白PTBP1，在转录后水平调控双特异性磷酸酶5（DUSP5）的表达，并调节ERK1/2磷酸化动力学，从而减少胶质瘤干细胞增殖并增强其向神经元样细胞分化以抑制肿瘤生长。重要的是，我们开发了一种使用A2-PLGA/venetoclax的纳米治疗策略；该策略将已知的临床白血病药物venetoclax重新用作靶向PTBP1的药物，在小鼠模型中有效抑制胶质瘤进展。结论：我们的研究结果确立了一个新的PTBP1/DUSP5/ERK1/2轴，调控胶质瘤干细胞的增殖和分化，并将A2-PLGA/venetoclax纳米颗粒确定为一种机制明确的胶质母细胞瘤治疗候选药物。