ONC206展示出强大的抗肿瘤活性，是高危髓母细胞瘤的潜在新型治疗策略

背景：髓母细胞瘤（MB）是最常见的恶性儿童脑肿瘤，迫切需要新的治疗方法。Dordaviprone（ONC201）及其具有纳摩尔效力的化学衍生物ONC206，通过激活线粒体酪蛋白水解蛋白酶P（ClpP）诱导癌细胞凋亡。Dordaviprone目前正在进行针对原发性脑肿瘤儿科患者的I期临床试验。 方法：在本研究中，我们评估了ONC206在MB中的临床前治疗效果，并研究了其作用机制。 结果：我们发现，与正常脑组织中极低的表达水平相比，MB肿瘤中ClpP在RNA和蛋白水平上均高表达。此外，我们观察到经ONC206处理的人源3组和4组以及鼠源Sonic-Hedgehog激活（SHH）驱动型和3组MB细胞的活力显著降低，且IC-50值较低。ONC206处理后，我们观察到综合应激反应被诱导和线粒体损伤。为了测试ONC206在体内的功效，我们使用了SHH驱动型和3组MB的鼠模型，以及3组和4组患者来源的异种移植（PDX）模型。Dordaviprone在两个鼠模型中均显著延长了生存期，其中SHH小鼠的生存期从70天延长至140天。携带患者来源异种移植的小鼠也对ONC206产生反应，获得了显著的生存获益。 结论：我们的研究结果强调了ONC206作为高危MB患者的一种新型治疗选择，并为测试ONC206治疗这些患者的疗效提供了强有力的理论依据。