打破糖尿病伤口血管生成受损与慢性炎症的恶性循环：一种递送RGD修饰M2外泌体的生物工程微针系统

背景：局部组织持续低灌注和慢性炎症是糖尿病伤口管理中的核心挑战。开发有效的治疗策略以减轻持续炎症并增强组织血管化对于加速糖尿病伤口愈合至关重要。本研究旨在开发同时针对这两个方面的可溶性微针材料，以改善糖尿病伤口的临床预后。方法：通过慢病毒转染建立过表达碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）的稳定巨噬细胞系。用白细胞介素-4（IL-4）和IL-10诱导M2极化后，通过超速离心分离外泌体，并用精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）靶向肽进行表面功能化。使用划痕实验、5-乙炔基-2'-脱氧尿苷（EdU）染色和细胞计数试剂盒-8（CCK-8）检测评估了这些外泌体对高糖诱导损伤的人脐静脉内皮细胞（HUVECs）的修复作用。随后开发了一种负载工程化外泌体的基于可溶性透明质酸微针（MNs）的递送系统。在糖尿病伤口小鼠模型中评估了其治疗效果，并通过核糖核酸（RNA）测序探索了潜在机制。结果：成功制备了源自过表达bFGF的M2巨噬细胞、表面经过RGD修饰的靶向工程化外泌体（TE-Exos）。检测显示，TE-Exos对高糖诱导损伤的HUVECs表现出特异性靶向，并显著增强了细胞增殖、迁移和成管能力。此外，TE-Exos处理后巨噬细胞的极化比例得到改善。在体内，MN介导的TE-Exos递送通过增强再上皮化、胶原沉积和血管生成，显著加速了糖尿病伤口愈合。此外，该治疗通过减少促炎性M1巨噬细胞的浸润，同时增加修复性M2巨噬细胞的比例，调节了伤口微环境。RNA测序分析表明，治疗效果主要是通过抑制过度炎症和激活血管生成相关信号通路介导的。结论：这种创新策略通过涉及“血管生成、炎症调节和精准递送”的协同机制，打破了糖尿病伤口中血管生成受损和慢性炎症的恶性循环。靶向外泌体工程与微针递送系统的结合，不仅克服了传统生长因子疗法的局限性，还能实现对伤口微环境的智能调节，为临床转化提供了新的理论见解和实践途径。