DNASE1L3缺陷伴新发错义变异：酶活性与血浆片段组学证据支持致病性及对JAK阻断的部分反应

目的：DNASE1L3的双等位基因功能丧失变异会导致遗传性系统性红斑狼疮和低补体荨麻疹性血管炎。这些疾病源于细胞外染色质清除缺陷，导致自身抗体形成、免疫复合物沉积和补体消耗。DNASE1L3缺陷的完整临床和治疗谱仍未完全明确。方法：我们评估了一名24岁女性，其终身存在以多关节炎、荨麻疹性血管炎、巩膜外层炎、伴有肠道血管性水肿的复发性腹痛以及持续性低补体血症为特征的系统性炎症。检测包括自身抗体谱分析、全外显子组测序、细胞裂解物和上清液中的DNASE1L3酶活性测定，以及血浆游离DNA片段分析。结果：患者缺乏抗核抗体、抗双链DNA抗体和抗史密斯抗体，但抗磷脂抗体间歇性阳性。该疾病对多种免疫抑制剂无效，但JAK抑制显示出部分改善。遗传分析显示复合杂合DNASE1L3变异：一个致病性移码变异（c.290_291delCA）和一个新的错义改变（c.179T>G，p.Ile60Ser）。功能测试显示两个变异的DNA降解能力均显著受损，错义突变体有残留活性。血浆DNA分析显示单核小体峰减少、片段长度分布改变以及富含胞嘧啶-胞嘧啶的末端基序丢失，证实了体内核酸酶活性降低。结论：本病例支持DNASE1L3 p.Ile60Ser变异的致病性，拓宽了其遗传谱。血浆DNA片段分析为核酸酶功能受损提供了敏感的生物标志物，而JAK抑制可能为DNASE1L3相关的系统性炎症提供部分治疗益处。