缺氧通过Cd74和Vegfr3诱导适应性淋巴管生成以调节肺动脉高压

背景：肺动脉高压（PAH）的特征是远端小动脉和动脉的过度重塑，由内皮细胞（EC）凋亡和不受控制的壁细胞增殖驱动。越来越多的证据表明PAH中存在免疫失调，但免疫系统的一个关键部分——肺淋巴管——在很大程度上被忽视了。特发性PAH（IPAH）患者常在重塑动脉附近出现异常的三级淋巴结构，但淋巴管在PAH发病机制和血管重塑中的作用仍不清楚。方法：使用淋巴内皮细胞（LEC）特异性荧光标记（Prox1-CreERT2::Rosa26-LSL-tdT）或LEC特异性Vegfr3（血管内皮生长因子受体3；Prox1-CreERT2::Vegfr3fl/fl）敲除的小鼠。通过暴露于缺氧（10% FiO2）1、2、3或6周诱导小鼠肺动脉高压（PH），并通过单次野百合碱注射在Sprague-Dawley大鼠中诱导PH。给予MAZ51抑制Vegfr3。评估右心室收缩压、右心室肥厚和超声心动图。在啮齿动物和IPAH肺切片中进行免疫荧光染色以分析LEC。重新分析了公开可用的来自人IPAH和小鼠PH的单细胞RNA测序数据集，以鉴定LEC中的差异表达基因。结果：肺淋巴管在缺氧反应中增殖、分支和扩张。使用MAZ51抑制Vegfr3或LEC特异性Vegfr3缺失可减少缺氧诱导的淋巴管生成，并与PH、右心室肥厚加重和引流受损相关。比较性单细胞RNA测序分析显示，人IPAH和缺氧诱导的PH小鼠肺的LEC簇中CD74/Cd74上调。在IPAH LEC中，CD74表达增加与FLT4增加以及VEGFR3下游MEK（丝裂原活化蛋白激酶）/ERK（细胞外信号调节激酶）信号通路激活相关。一致地，在IPAH组织的LEC中发现CD74表达增加，而人LEC中CD74过表达增强了VEGFR3表达，并与屏障通透性受损相关。结论：这些发现将适应性淋巴管生成确定为实验性PH中的保护性反应，并揭示了LEC中先前未被识别的CD74-VEGFR3信号轴。靶向淋巴功能障碍可能代表一种改善PAH预后的新治疗策略。