缺氧通过Cd74和Vegfr3诱导适应性淋巴管生成以调节肺动脉高压

背景：肺动脉高压（PAH）的特征是远端小动脉和动脉的过度重塑，由内皮细胞凋亡和不受控制的壁细胞增殖驱动。越来越多的证据表明PAH中存在免疫失调，但免疫系统的一个关键部分——肺淋巴管，在很大程度上被忽视了。特发性PAH（IPAH）患者常在重塑动脉旁形成异常的三级淋巴结构，但淋巴管在PAH发病机制和血管重塑中的作用仍不清楚。 方法：使用具有淋巴管内皮细胞特异性荧光标记（Prox1-CreERT2::Rosa26-LSL-tdT）或淋巴管内皮细胞特异性敲除Vegfr3（血管内皮生长因子受体3；Prox1-CreERT2::Vegfr3fl/fl）的小鼠。通过暴露于缺氧（10% FiO2）1、2、3或6周在小鼠中诱导肺动脉高压（PH），并通过单次注射野百合碱在Sprague-Dawley大鼠中诱导。给予MAZ51以抑制Vegfr3。评估右心室收缩压、右心室肥厚和超声心动图。对啮齿动物和IPAH肺切片进行免疫荧光染色以分析淋巴管内皮细胞。重新分析来自人IPAH和小鼠PH的公开单细胞RNA测序数据集，以识别淋巴管内皮细胞中的差异表达基因。 结果：肺淋巴管响应缺氧而增殖、分支和扩张。使用MAZ51抑制Vegfr3或淋巴管内皮细胞特异性敲除Vegfr3减少了缺氧诱导的淋巴管生成，并与恶化的PH、右心室肥厚和引流功能受损相关。比较单细胞RNA测序分析显示，在人IPAH和缺氧诱导的PH小鼠肺的淋巴管内皮细胞群中CD74/Cd74上调。在IPAH淋巴管内皮细胞中，CD74表达增加与FLT4增加以及VEGFR3下游MEK（丝裂原活化蛋白激酶）/ERK（细胞外信号调节激酶）信号通路激活相关。一致地，在IPAH组织的淋巴管内皮细胞中发现CD74表达增加，而在人淋巴管内皮细胞中过表达CD74增强了VEGFR3表达，并与屏障通透性受损相关。 结论：这些发现将适应性淋巴管生成确定为实验性PH中的一种保护性反应，并揭示了淋巴管内皮细胞中先前未被认识的CD74-VEGFR3信号轴。靶向淋巴管功能障碍可能代表一种改善PAH预后的新型治疗策略。