系统性红斑狼疮中可重复的分子亚型与疾病活动度、血清学特征及独特时间轨迹相关

目的：系统性红斑狼疮（SLE）具有生物学异质性，这推动了可重复分子亚型的发展，以追踪疾病随时间的变化。本研究旨在建立跨队列和平台的SLE可重复分子分层，并将所得亚型与临床活动度、血清学和血清蛋白质组学联系起来。方法：我们基于基线转录组（ILLUMINATE全血微阵列 [N = 1,756]、LOTUS全血RNA测序 [RNA-seq; N = 585] 和Genuity外周血单个核细胞 [PBMC] RNA-seq [N = 812]）计算了八个免疫基因模块的基因集变异分析（GSVA）评分。我们对ILLUMINATE患者进行聚类（K = 2-8），选择K = 6，然后使用随机森林分类器在LOTUS和Genuity中分配亚型。我们分析了血清蛋白质组学（LOTUS中使用SomaScan；Genuity中使用Olink），评估了糖皮质激素与中性粒细胞模块的关联，并量化了LOTUS中基线至第24周的稳定性。结果：六种分子亚型在多个队列中重复出现，并与不同水平的疾病活动度和血清学特征相关（P < 0.001）。蛋白质组模式与转录组学结果一致，在共享靶点中，Olink和SomaScan检测到的差异蛋白具有一致性。中性粒细胞是一个关键轴：一个中性粒细胞模块追踪糖皮质激素使用情况，而第二个模块则与糖皮质激素无关。在LOTUS中，亚型分配在第24周时基本保持稳定；当患者发生亚型转换时，其转换是非随机的，发生在相邻亚型之间，并且在安慰剂组中也观察到类似模式。结论：我们证明了由独立蛋白质组学支持的SLE可重复分子亚型（干扰素型、浆母细胞/B细胞型、中性粒细胞型）。在LOTUS中，亚型在第24周前基本保持稳定。当患者改变亚型时，转换遵循优先轨迹，这支持了纵向追踪和临床试验设计的实用性。