PRKCI基因罕见变异导致Van der Woude综合征及其他周皮病变特征

Van der Woude综合征（VWS）是一种以唇瘘和口面裂为特征的常染色体显性遗传病。大多数VWS病例归因于IRF6（约70%）或GRHL3（约5%）的变异，但仍有高达25%的个体缺乏分子诊断。我们假设编码周皮转录调控网络（TRN）成员的基因，包括作用于IRF6上游的非典型蛋白激酶C（aPKC），可能含有导致VWS的变异。与这一假设一致，我们在18名具有综合征性口面裂和周皮病变临床特征的个体中，鉴定出PRKCI基因的7个新发变异和11个罕见变异。其中，c.1148A>G（p.Asn383Ser）在5名无关个体中被发现，表明这是一个热点突变。我们在斑马鱼模型中功能测试了12个先证者特异性等位基因，证实c.389G>A（p.Arg130His）、c.1148A>G（p.Asn383Ser）和c.1155A>C（p.Leu385Phe）为功能缺失变异。我们还发现，模拟磷酸化的Irf6可以挽救aPKC抑制的效应，支持了PRKCI在此TRN中的位置。总之，我们确定PRKCI变异是导致VWS和伴有其他周皮病变特征的综合征性口面裂的原因。