Exagamglogene Autotemcel治疗输血依赖性β-地中海贫血后无效红细胞生成的纠正与铁稳态的恢复

Exagamglogene autotemcel (exa-cel) 是一种一次性、体外CRISPR-Cas9基因编辑细胞疗法，已获批用于治疗12-35岁的输血依赖性β-地中海贫血（TDT）患者。在一项3期研究（CLIMB THAL-111）中，exa-cel治疗导致胎儿血红蛋白重新激活和总血红蛋白增加，使得91%的参与者实现输血独立。本文报告了exa-cel治疗对无效红细胞生成和铁稳态指标的影响，这些是CLIMB THAL-111研究和CLIMB-131长期随访研究中的次要和探索性终点。在输注exa-cel前，所有参与者均接受定期红细胞输注和铁螯合治疗。截至数据截止时间（2025年4月），98%的参与者（56人中的55人）已实现≥12个月的输血独立，38人（68%）已停止除铁治疗（停止除铁治疗的平均持续时间为19.4个月）。在实现输血独立并停止除铁治疗后，所有参与者的红细胞生成调节蛋白（erythroferrone）浓度下降，铁调素（hepcidin）水平恢复正常，表明无效红细胞生成得到纠正，铁稳态得以恢复。进一步支持这一发现的是，关键的红细胞生成生物标志物，包括促红细胞生成素水平、网织红细胞计数和可溶性转铁蛋白受体浓度，均显示出改善和正常化的趋势。铁过载生物标志物，包括铁蛋白、肝脏铁浓度和心脏T2*，在整个随访期间下降并保持稳定，甚至在停止除铁治疗后也是如此。这些结果表明，在胎儿血红蛋白重新激活后，exa-cel输注在输血独立的背景下，恢复了有效的红细胞生成和铁稳态。（CLIMB THAL-111 和 CLIMB-131；ClinicalTrials.gov 注册号 NCT03655678 和 NCT04208529）。