TFEB通过增强溶酶体容量和线粒体功能拮抗心脏肥厚和心力衰竭

背景：病理性心脏重构和压力负荷增加引起的能量需求共同导致了心力衰竭（HF）。溶酶体辅助的过程（如自噬）以及线粒体氧化能力的改变，在心脏重构和心力衰竭中起着重要作用。此外，溶酶体是调控心肌肥厚生长的多个信号通路的枢纽。TFEB（转录因子EB）已成为多种组织中溶酶体基因和线粒体功能的关键调节因子，尤其是在应对外部应激时。 方法：利用心肌细胞特异性TFEB敲除小鼠（CTKO），通过横向主动脉缩窄（TAC）诱导压力超负荷，以阐明TFEB在肥厚应激条件下的作用。采用超声心动图评估心脏功能，随后收集心脏进行转录组、蛋白质组和代谢组分析。为了进一步了解所涉及的分子机制，我们研究了暴露于去氧肾上腺素（一种心肌细胞肥厚的体外模型）的新生大鼠心室肌细胞。 结果：我们报告称，在暴露于肥厚应激条件的心肌细胞中，TFEB被迅速激活并易位至细胞核，触发了一个独立于自噬基因变化的溶酶体基因程序。基线时，通过超声心动图测量的收缩功能在这些小鼠中与其Cre阴性同窝仔相比表现正常。然而，在TAC诱导的压力超负荷应激下，CTKO小鼠表现出增强的肥厚反应，并迅速导致心力衰竭。与WT心脏不同，CTKO心脏在TAC后未能增加溶酶体容量。它们表现出自噬体相关蛋白（如LC3II和p62）稳态水平的增加，以及泛素化蛋白的积累，提示蛋白质周转存在缺陷。有趣的是，CTKO小鼠的线粒体结构发生改变，氧化能力降低，过氧化物酶体PGC-1α-b（增殖物激活受体-1α-b）丰度减少。此外，CTKO心脏中正常心肌代谢所必需的代谢通路（包括脂肪酸代谢、碳代谢和支链氨基酸代谢）中的关键酶表达减少。令人惊讶的是，AMPK（AMP激活的蛋白激酶）信号在基线时正常，但在TAC后的CTKO心脏中显著降低。TFEB对生长触发诱导的AMPK信号传导的这种依赖性也在暴露于去氧肾上腺素的细胞中得到体外观察，TFEB激活的抗肥厚效应亦是如此，支持了TFEB在此过程中的直接作用。最后，我们报告称，在缺乏TFEB的情况下外源性激活AMPK，可以完全挽救体外和体内加剧的肥厚反应，且不依赖于溶酶体功能。值得注意的是，抑制肥厚反应并未影响在TAC处理的CTKO小鼠中观察到的收缩功能下降，这凸显了TFEB在应激下调节线粒体功能的重要性。 结论：我们的研究结果表明，TFEB通过上调溶酶体容量、维持线粒体能量功能和促进AMPK信号传导来拮抗病理性肥厚性心脏重构。