Longitudinal Phenotypic Trajectories in GNAO1-Related Disorders: Defining Disease Progression and Clinical Profiles
作者信息Jana Domínguez-Carral, Ana María Domínguez Cobo, Sol Balsells, Anna Aguilar-Ros, Chu-Ting Chang, William G Ludlam, Kathryn Yang, Katerina Bernardi, Micaela Chinigioli, Ainara Salazar-Villacorta, Veronica Di Pisa, Nuria Lamagrande-Casanova, Elena González-Alguacil, Beatriz De la Casa-Fages, Akihisa Okumura, Josefina Rodríguez, Ayush Agarwal, Daniela Muñoz-Chesta, Carolina Reynoso-Osnayo, Amy Lin, Brahim Tabarki, Jobaida Parvin, Adolfo Alberto Gallo, Andreia Forno, Fabian Maass, Johnny Montiel Blanco, Salomé Nasif, Elizabeth Jennions, Jorge Luis Ramón-Gómez, Helene Verhelst, Juan José Nieto Barceló, Dunja Čokolić Petrović, Luz Victoria García Ruiz, Christoph van Riesen, Paulo Rego Sousa, Maria Del Pilar Massaro Sanchez, Husnea Ara Khan, Wejdan Hakami, Jennifer Friedman, Iván Espinoza-Quinteros, Monica Troncoso, Divyani Garg, Micaela Pauni, Hirokazu Kurahashi, María Concepción Miranda-Herrero, Anna Duat-Rodriguez, Luca Soliani, Manju A Kurian, Angeles Schteinschnaider, Siddharth Srivastava, Darius Ebrahimi-Fakhari, Kirill A Martemyanov, Ju
目的：GNAO1的致病性变异会导致一系列癫痫、运动障碍和发育障碍。临床异质性使预后和治疗开发复杂化。我们首次对GNAO1相关疾病进行了纵向自然史研究，以描绘表型轨迹。方法：66名GNAO1-RD个体被纳入横断面分析。其中，21名被纳入前瞻性自然史研究组（2021年3月至2024年12月），每年接受使用已验证临床量表的标准化评估，以监测表型进展。结果：我们的队列表现出广泛的表型和严重程度变异性。GNAO1-RD严重程度评分范围为0.5至13。神经发育障碍程度不一：45.5%缺乏头部控制能力，而22.7%实现了独立行走；65%无表达性语言。运动障碍几乎普遍存在（95.5%），其中54.5%出现运动障碍危象。51.5%患有癫痫，伴不同类型的癫痫发作。携带复发性变异的个体表现出一致的表型和严重程度，支持了由分子功能数据强化的基因型-表型相关性。对31个错义变异中的20个进行的分子功能分析与严重程度评分相关。来自自然史队列中21名患者的纵向数据显示，在大多数功能领域中，总体稳定或轻度改善。在整体严重程度、运动功能、认知或生活质量方面未观察到显著恶化。然而，重症患者的运动障碍出现进行性加重。解释：这项最大的GNAO1-RD队列和首次纵向自然史研究为疾病进展提供了见解。GNAO1-RD通常遵循非退行性病程，在认知、语言、适应技能和运动功能方面随时间推移表现出稳定性或轻度改善。重要的是，尽管整体严重程度评分总体保持稳定，但重症病例因进行性运动障碍而非整体神经退行性变而出现累积性功能负担。一部分患者因运动障碍危象、感染和癫痫相关事件的并发症而死亡。基因型-表型数据和GNAO1-RD严重程度评分支持早期风险分层和个性化治疗开发。
