GNAO1相关疾病的纵向表型轨迹：定义疾病进展与临床特征

目的 GNAO1的致病性变异可引起癫痫、运动障碍和发育障碍等一系列疾病。临床异质性使预后判断和治疗方法开发变得复杂。我们首次对GNAO1相关疾病（GNAO1‐RD）进行纵向自然史研究，以描绘其表型轨迹。 方法 研究纳入66例GNAO1‐RD患者进行横断面分析。其中21例纳入前瞻性自然史队列（2021年3月至2024年12月），每年接受标准化评估，使用经验证的临床量表监测表型进展。 结果 我们的队列表现出广泛的表型异质性和严重程度差异。GNAO1‐RD严重程度评分范围为0.5至13。神经发育损害程度各异：45.5%的患者不能控制头部，而22.7%能独立行走；65%无表达性语言。运动障碍几乎普遍存在（95.5%），54.5%出现运动障碍危象。癫痫影响51.5%的患者，具有不同的发作类型。携带复发性变异的个体表现出一致的表型和严重程度，支持基因型‐表型相关性，且该相关性得到分子功能数据支持。对31个错义变异中的20个进行了分子功能分析，其评分与严重程度评分相关。自然史队列中21例患者的纵向数据显示，大多数功能领域总体保持稳定或轻微改善。在整体严重程度、运动功能、认知或生活质量方面未观察到显著恶化。然而，重症患者的运动障碍进行性加重。 解释 这是规模最大的GNAO1‐RD队列，也是首次纵向自然史研究，为疾病进展提供了见解。GNAO1‐RD通常遵循非退行性病程，随时间推移在认知、语言、适应性技能和运动功能方面表现出稳定或轻微改善。重要的是，尽管总体严重程度评分保持稳定，但重症病例的累积功能负担由进行性运动障碍驱动，而非整体神经退行性变。部分患者因运动障碍危象并发症、感染和癫痫相关事件而死亡。基因型‐表型数据和GNAO1‐RD严重程度评分支持早期风险分层和个性化治疗开发。ANN NEUROL 2026;100:154–170